[SIEHE FOTOKOPIE DER STUDIE]

Amerikanische Vereinigung zur Förderung der Wissenschaft (AAAS)

Fluoridierung und Knochenerkrankungen bei Nierenpatienten.

Von William J. Johnson, Donald R. Taves und Jenifer Jowsey

Über die Autoren:

William J. Johnson, Direktor des Mayo Artificial Kidney Center und Professor für Medizin in der Abteilung für Nephrologie der Mayo Clinic. Er war an der Erforschung des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels sowie der renalen Osteodystrophie, des Kaliumstoffwechsels und der urämischen Neuropathie beteiligt. Er ist ehemaliger Vorsitzender des Ausschusses für Dialyse und Transplantation der Minnesota State Medical Association und Mitglied des Redaktionsausschusses von Nephron. Er hat über 70 Artikel in seinem Fachgebiet veröffentlicht.

Jenifer Jowsey, Leiterin der orthopädischen Forschung an der Mayo Clinic und der Mayo Foundation, hat sich intensiv mit metabolischen Knochenerkrankungen beschäftigt, insbesondere mit der Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose. Sie erhielt 1975 den Kappa Delta Award der American Academy of Orthopaedic Surgeons. Sie ist Autorin von rund 230 Veröffentlichungen, darunter Metabolic Diseases of Bone (Saunders, 1977).

Donald R. Taves ist außerordentlicher Professor für Pharmakologie und Toxikologie sowie Strahlenbiologie und Biophysik an der medizinischen und zahnmedizinischen Fakultät der Universität Rochester. Er war Mitglied eines Unterausschusses der Studie „Safe Drinking Water Study“ der National Academy of Sciences, die den Einsatz von Fluorid in Trinkwasser untersuchte. Sein Hauptfachgebiet ist die Toxikologie und Pharmakologie von Fluorid.

Die Abteilung für Nephrologie der Mayo Clinic untersucht jedes Jahr etwa 100 neue Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Einige dieser Patienten leben in Gegenden, in denen die natürliche Fluoridkonzentration im Leitungswasser 1 ppm übersteigt. Im Laufe mehrerer Jahre wurden sechs Patienten untersucht, bei denen Fluorid die Ursache für nachweisbare klinische und röntgenografische Auswirkungen gewesen sein könnte. Zwei dieser Fälle wurden bereits früher aus unserer Einrichtung gemeldet (Juncos und Donadio, 1972). Ein Patient litt an chronischer Glomerulonephritis und die anderen hatten eine angeborene Nierenerkrankung, die mehr als 15 Jahre andauerte, bevor sich Skelettsymptome entwickelten (Tabelle 2). Die meisten Patienten hatten große Urinmengen (> 3 l pro Tag), wobei die Flüssigkeitsaufnahme durch reichlich Wasser oder in einem Fall durch Tee ersetzt wurde.

Die deutlichsten Merkmale, die auf Fluorose hinwiesen, waren das röntgenografische Erscheinungsbild des Skeletts und die Schwere der Zahnfleckenbildung (Tabelle 3). Der charakteristischste röntgenografische Befund war eine diffuse Zunahme der Knochendichte, die bei jüngeren Patienten ein milchglasartiges Aussehen annahm, während sie bei älteren Patienten ein grobes trabekuläres Muster zeigte, das deutlicher wurde, da das Skelett im Laufe der Jahre zunehmend demineralisiert wurde und das Nierenversagen fortschritt. Neben der Zunahme der Knochendichte und der Veränderung des trabekulären Musters gab es eine auffällige neue subperiostale Knochenbildung, insbesondere in den langen Knochen der oberen und unteren Extremitäten, und bei einigen Patienten eine Verkalkung der Interosseusbänder zwischen Tibia und Fibula und zwischen Radius und Ulna, sowie der Sakrotuberusbänder des Beckens und der Längsbänder der Wirbelsäule. Außerdem wiesen drei Patienten Pseudofrakturen auf, ein häufiges Merkmal von Osteomalazie.

Trotz schwerer symptomatischer Knochenerkrankung zeigte keiner der Patienten auffällige Merkmale eines Hyperparathyreoidismus wie subperiostale Resorption oder Knochenzysten, die in den USA die häufigsten Erscheinungsformen einer renalen Osteodystrophie sind. Die Plasmakonzentrationen des Parathormons waren zwar bei allen Patienten erhöht, aber in Anbetracht der Schwere der Knochenerkrankung relativ niedrig.

Darüber hinaus entwickelten diese Patienten im frühen Verlauf des Nierenversagens schwere Skelettveränderungen oder Knochenschmerzen, als die Kreatininwerte bei etwa 3 mg/dL lagen. Die auf das Skelett zurückzuführenden Symptome variierten. Zwei der sechs Patienten waren asymptomatisch; vier klagten über Arthralgie, insbesondere der Knie, und über Knochenschmerzen bei Gewichtsbelastung der unteren Extremitäten; drei der Patienten hatten spontane Frakturen der Mittelfußknochen, Rippen und Hüfte.

Knochenbiopsien von vier Patienten zeigten einen deutlichen Anstieg des Fluorid-Kalzium-Verhältnisses (Tabelle 4). Biopsien, die mit quantitativen mikroradiographischen Techniken untersucht wurden, zeigten einen großen Prozentsatz der Knochenoberfläche, der mit Osteoid bedeckt war, sowie dicke Osteoidnähte mit unterschiedlich starkem Knochenabbau und großen Bereichen mit Knochenneubildung.

Zu den therapeutischen Maßnahmen gehörten die Eliminierung von Fluorid aus dem Trinkwasser, die Normalisierung der Kalzium- und Phosphatkonzentrationen im Plasma und die Einnahme von Vitamin-D-Analoga. Die Symptome ließen durch diese Maßnahmen nach, aber mehrere Patienten hatten weiterhin Knochenbrüche. Vier Patienten sind seit Beginn des Dialyseprogramms mit fluoridfreiem Dialysat und fortgesetzten Bemühungen zur Aufrechterhaltung normaler Kalzium- und Phosphatwerte symptom- und bruchfrei.

Fall einer schwersten Erkrankung. Ein 69-jähriger Mann litt 1958 unter übermäßig häufigem Harndrang im Zusammenhang mit Pyurie. Die Anzeichen der Infektion verschwanden nach einer Sulfonamid-Therapie, aber Harndrang, Nykturie und Polyurie blieben bestehen. Der Urin hatte ein festes spezifisches Gewicht und wies Spuren von Protein auf. 1960 trat eine leichte Azotämie auf, gefolgt von Knochenschmerzen, Arthralgie in Knien und Füßen und spontanen „Marschfrakturen“ beider Füße – insgesamt 13 bis 1963.

Die Untersuchung des Urins ergab keine Infektion, aber eine 24-Stunden-Probe wies einen erhöhten Gehalt an Glukose und Aminosäurestickstoff auf. Der Urin war alkalisch, während das Blut Anzeichen einer systemischen Azidose aufwies. Der Blutzuckerspiegel war normal, die Azotämie war leicht und die alkalische Phosphataseaktivität war erhöht, aber die Werte für Serumkalzium, Phosphat und Gesamtprotein waren normal. Ein Ausscheidungsurogramm zeigte kleine Nieren. Skelettröntgenogramme zeigten heilende Frakturen der Mittelfuß- und Fingerknochen beider Füße, Bereiche erhöhter Knochendichte mit einem groben trabekulären Muster, das vorwiegend das Achsenskelett betraf, und die Verkalkung der Interosseusbänder sowie neue subperiostale Knochenbildung.

Die Knochenbiopsie des Beckenkamms zeigte eine Zunahme von nicht verkalktem Osteoidgewebe auf den Knochenoberflächen, eine verringerte Mineraldichte um die Osteozyten, eine geringe Mineralisierung der Zementlinien und viel Interstitium mit einem unregelmäßigen Muster.

Nach der Behandlung mit oralen Kalziumpräparaten und Vitamin D ließen die Knochenschmerzen nach, aber der Patient erlitt weitere Knochenbrüche. Die Osteosklerose nahm zu, aber die alkalische Phosphatase im Serum sank auf den Normalwert. Eine 1968 entnommene Knochenbiopsieprobe zeigte eine Heilung der Osteomalazie. Chemische Werte zeigten eine hohe Fluoridkonzentration im Serum (14 uM) und in den Knochen (4.7 bis 6.5 Mol Fluorid pro 100 Mol Kalzium) und im Trinkwasser (2 ppm oder 106 uM) im Vergleich zur Fluoridkonzentration im Urin (78 uM).

Zu diesem Zeitpunkt wurde dem Patienten geraten, kein Leitungswasser mehr zu trinken und zum Trinken und Kochen nur fluoridfreies Quellwasser oder destilliertes Wasser zu verwenden. Die Fluoridkonzentration im Serum sank (auf 8 µM) und über einen Zeitraum von etwa 8 Jahren war der Patient relativ schmerzfrei und erlitt keine weiteren Knochenbrüche.

1971 verschlechterte sich die Nierenfunktion vorübergehend weiter. Nach Peritonealdialyse besserte sich die Nierenfunktion spontan. 1974 stürzte der Patient und erlitt eine Hüftfraktur, die eine interne Fixierung erforderte. Die Osteomalazie blieb trotz Vitamin-D-Therapie und angemessener Kontrolle der systemischen Azidose und des sekundären Hyperparathyreoidismus bestehen. Diese Befunde wurden als Ausdruck des Fanconi-Syndroms bei Erwachsenen mit Osteomalazie und überlagerter Fluorose interpretiert.

Abschließende Bemerkungen

Die vorliegenden Belege lassen darauf schließen, dass einige Patienten mit langfristigem Nierenversagen durch das Trinken von Wasser mit nur 2 ppm Fluorid beeinträchtigt werden. Alle Patienten wiesen eine erhöhte Knochendichte auf, und zwei wiesen eine Verkalkung der interossären Bänder auf, die als Diagnose für Skelettfluorose gilt. Die durchschnittliche Fluoridkonzentration im Knochen von 4.4 Mol Fluorid pro 100 Mol Kalzium entspricht 9,000 ppm Fluorid auf Aschegewichtsbasis und liegt im mittleren Bereich der Werte, die für fortgeschrittene Fluorose gemeldet wurden. Die bei diesen Patienten beobachtete übermäßige Osteoidbildung wird wahrscheinlich durch Fluorid verstärkt.

… Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Fluoridierung in der Bevölkerung wird davon abhängen, ob weitere Arbeiten eindeutig nachteilige Auswirkungen auf Patienten mit Nierenversagen zeigen, die Wasser mit einer Konzentration von 1 ppm Fluorid trinken, und ob diese Auswirkungen leicht vermieden werden können. Die Feststellung nachteiliger Auswirkungen bei Patienten, die Wasser mit 2 ppm Fluorid trinken, lässt darauf schließen, dass einige ähnliche Fälle bei Patienten auftreten können, die 1 ppm zu sich nehmen, insbesondere wenn große Mengen davon getrunken werden, oder bei starken Teetrinkern, und ob Fluorid tatsächlich die Ursache ist.

Daher erscheint es sinnvoll, die Fluoridaufnahme von Patienten mit Nierenversagen, die in Gegenden mit hohem Fluoridgehalt leben, zu überwachen. Die Serumkonzentration kann Aufschluss darüber geben, ob dem Patienten empfohlen werden sollte, fluoridarmes Wasser zu trinken, und dient als Kontrollmaßnahme hinsichtlich der Compliance. Vorläufig sollte eine Umstellung auf fluoridarmes Wasser erfolgen, bevor die Serumfluoridkonzentration 5 µM erreicht, da Anzeichen einer Fluorose bei durchschnittlichen Serumkonzentrationen von 8 µM Fluorid gemeldet wurden.

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