Auszüge aus:

Die Wirkung von Fluorid auf die Physiologie der Zirbeldrüse
Von Jennifer Anne Luke, 1997

Eine Dissertation eingereicht an der School of Biological Sciences, University of Surrey,
zur Erfüllung der Voraussetzungen für die Erlangung des Grades eines Doktors der Philosophie.

Auszüge aus den Seiten: 1-9; 51-53; 167-177

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Abstract:

Ziel war es herauszufinden, ob sich Fluorid (F) in der Zirbeldrüse ansammelt und dadurch die Physiologie der Zirbeldrüse während der frühen Entwicklung beeinflusst. Der [F]-Wert von 11 gealterten menschlichen Zirbeldrüsen und den entsprechenden Muskeln wurde mithilfe der F-Elektrode nach HMDS/Säurediffusion bestimmt. Der mittlere [F]-Wert der Zirbeldrüse war signifikant höher (p < 0.001) als der der Muskeln: 296 + 257 bzw. 0.5 + 0.4 mg/kg. Zweitens wurde eine kontrollierte longitudinale experimentelle Studie durchgeführt, um herauszufinden, ob F die Biosynthese von Melatonin (MT) während der pubertären Entwicklung beeinflusst, wobei die Ausscheidungsrate von 6-Sulfatoxymelatonin im Urin (aMT6s) als Index der MT-Synthese der Zirbeldrüse verwendet wurde. Über einen Zeitraum von 3 Stunden wurde in 48-stündigen Abständen Urin von zwei Gruppen von Rennmäusen (Meriones unguiculatus) mit niedrigem F (LF) und hohem F (HF) (12 w, 12 m/Gruppe) gesammelt: unter LD: 12 12, von der Vorpubertät bis zur Geschlechtsreife (mit 9-12 Wochen) bis zum Erwachsenenalter, d. h. mit 7, 9, 11 1/2 und 16 Wochen. Die HF-Welpen erhielten von der Geburt bis zum Alter von 2.3 Tagen 24 µg F/g KG/Tag, danach erhielten die HF- und LF-Gruppen Futter mit 37 bzw. 7 mg F/kg und destilliertes Wasser. Die aMT6-Werte im Urin wurden mittels Radioimmunoassay gemessen. Die HF-Gruppe schied bis zum Alter der Geschlechtsreife signifikant weniger aMT6 aus als die LF-Gruppe. Nach 11 1/2 Wochen war das zirkadiane Profil von aMT6s bei den HF-Männchen deutlich verringert, nach 16 Wochen war es jedoch dem der LF-Männchen gleichwertig. Abschließend lässt sich sagen, dass F die MT-Synthese der Zirbeldrüse bei Rennmäusen bis zum Zeitpunkt der Geschlechtsreife hemmt. Schließlich war F mit einer signifikanten Beschleunigung der Pubertätsentwicklung bei weiblichen Rennmäusen anhand von Körpergewicht, Alter der Vaginalöffnung und beschleunigter Entwicklung der ventralen Drüse verbunden. Nach 16 Wochen war das mittlere Hodengewicht der HF-Männchen signifikant geringer (p < 0.002) als das der LF-Männchen. Die Ergebnisse legen nahe, dass F mit niedrigen zirkulierenden MT-Werten verbunden ist und dies zu einer beschleunigten Geschlechtsreife bei weiblichen Rennmäusen führt. Die Ergebnisse untermauern die Hypothese, dass die Zirbeldrüse eine Rolle bei der Pubertätsentwicklung spielt.

Kapitel 1 Hintergrundinformationen

1.1 Beidhändige Rückhand: Einleitung

In dieser Studie habe ich versucht herauszufinden, ob Fluorid (F) pathophysiologische Auswirkungen auf die Zirbeldrüse hat: eine plausible Annahme, wenn sich F in der Zirbeldrüse ansammelt und dadurch ihre Physiologie beeinflussen kann. Die Zirbeldrüse oder der Sitz der Seele, wie sie umgangssprachlich genannt wird, befindet sich in der Nähe des anatomischen Zentrums des Gehirns. Sie ist ein integraler Bestandteil des zentralen Nervensystems (ZNS). Der Fluoridstoffwechsel im ZNS wurde nicht systematisch untersucht. Es wird allgemein angenommen, dass F keine Auswirkungen auf das ZNS hat, da es durch die Blut-Hirn-Schranke vom Gehirn ferngehalten wird (Whitford et al., 1979). Das gesamte Gehirn hat einen niedrigen F-Gehalt wie normale Weichteile im übrigen Körper.

Es ist bemerkenswert, dass die Zirbeldrüse nie gesondert auf F untersucht wurde, da sie mehrere Merkmale aufweist, die darauf schließen lassen, dass sie F ansammeln könnte. Sie hat die höchste Kalziumkonzentration aller normalen Weichgewebe im Körper, da sie physiologisch in Form von Hydroxylapatit (HA) verkalkt. Sie hat eine hohe Stoffwechselaktivität, gepaart mit einer sehr reichlichen Blutversorgung: zwei Faktoren, die die Ablagerung von F in mineralisierenden Geweben begünstigen. Die Tatsache, dass sich die Zirbeldrüse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, lässt darauf schließen, dass HA in der Zirbeldrüse F aus dem Blutkreislauf binden könnte, wenn es die gleiche starke Affinität zu F hat wie HA in den anderen mineralisierenden Geweben.

Die Intensität der toxischen Wirkung der meisten Medikamente hängt von ihrer Konzentration am Wirkort ab. Die mineralisierenden Gewebe (Knochen und Zähne) reichern hohe Konzentrationen von F an und zeigen als erste toxische Reaktionen auf F. Daher wurden ihre Reaktionen auf F besonders gut untersucht. Wenn sich F in der Zirbeldrüse ansammelt, dann deutet dies auf eine Wissenslücke hin, ob F die Physiologie der Zirbeldrüse beeinflusst oder nicht. Es war der Mangel an Wissen auf diesem Gebiet, der meine Studie veranlasste.

Kinder sind heute mehr Fluorid ausgesetzt als jemals zuvor. Fluoride sind der Eckpfeiler aller Kariespräventionsprogramme. Der deutliche Rückgang der Kariesfälle in der westlichen Welt in den letzten 1993 Jahren ist größtenteils auf den Zugang zu fluoridiertem Wasser und die erhöhte Belastung durch Fluorid in Zahnprodukten zurückzuführen. Die Fluoridierung des Wassers ist eine wichtige Maßnahme für die öffentliche Gesundheit. Sie wird von der WHO, den Richtlinien der Europäischen Union, dem Royal College of Physicians, dem Royal College of General Practitioners, der BMA sowie den medizinischen und zahnmedizinischen Berufsgruppen unterstützt (Samuels, XNUMX).

Trotz dieser Empfehlungen ist die prophylaktische Verwendung von Fluorid in der Zahnheilkunde seit Jahrzehnten ein kontroverses Thema. Eine aktuelle Studie berichtete von einer Zunahme von Osteosarkomen bei männlichen F3441N-Ratten, die zwei Jahre lang Trinkwasser mit 100-175 mg NaF/l (45-79 mg Fluorid/l) erhalten hatten (NTP, 1990). Im Anschluss an diesen Bericht analysierten drei kritische Gremien die Vorteile und Risiken einer chronischen Fluoridbelastung für die öffentliche Gesundheit, indem sie die Beweise aus epidemiologischen Studien am Menschen zum Zusammenhang zwischen Krebs und Fluoridierung des Wassers sowie Karzinogenitätsstudien an Nagetieren überprüften. Sie waren sich einig, dass Fluorid bei sachgemäßer Verwendung sicher und wirksam ist. Die Verwendung von Fluorid ist nicht mit einem erhöhten Krebsrisiko beim Menschen verbunden. Dentalfluorose ist die einzige Nebenwirkung, die mit der chronischen Einnahme relativ geringer Fluoridmengen verbunden ist (Kaminsky et al., 1990; USPHS, 1991; NRC, 1993). Die Auswirkungen von F auf das Fortpflanzungssystem von Tieren und Menschen müssen weiter erforscht werden (USPHS, 1991).

Dentalfluorose (defekter, hypomineralisierter Zahnschmelz) entsteht, wenn während der Entwicklungsphase zu große Mengen Fluor den wachsenden Zahn erreichen. Die Erscheinungsformen der Fluorose reichen von kaum wahrnehmbaren Trübungen bis zu stark zerfressenen Zähnen. Je stärker die Fluorexposition während der Zahnbildung ist, desto wahrscheinlicher ist die Entwicklung einer Dentalfluorose und desto schwerwiegender ist die Pathologie. Die Fluorkonzentration, bei der in einer Population Fluorose auftritt, entspricht einer täglichen Aufnahme von etwa 0.1 mg Fluor pro kg Körpergewicht (KG) bis zum Alter von 12 Jahren, obwohl es diesbezüglich keinen festen Konsens gibt. Tatsächlich wurde eine hohe Prävalenz und Schwere der Dentalfluorose in Populationen mit einer geschätzten täglichen Fluoraufnahme von weniger als 0.03 mg Fluor pro kg KG festgestellt (Blum et al., 1987).

Die sogenannte „optimale“ F-Konzentration im Leitungswasser ist definiert als die F-Konzentration, die eine maximale Kariesreduktion und minimale Zahnfluorose bewirkt, also zwischen 0.7 und 1.2 mg/l, abhängig von der durchschnittlichen Umgebungstemperatur. Zur Zeit von Deans ursprünglichen Studien gab es in Gebieten mit 10 mg F/l eine Prävalenz von 12-1 Prozent leichter Zahnfluorose bei Kindern (Dean et al., 1941, 1942). Dies wurde im Gegenzug für die Vorteile bei der Kariesreduktion „akzeptiert“: ein klassischer Kompromiss im Interesse der öffentlichen Gesundheit. In den 1930er und 1940er Jahren war Trinkwasser praktisch die einzige F-Quelle. Heute ist F in der Umwelt allgegenwärtig, was bedeutet, dass der Mensch seine tägliche F-Aufnahme aus mehreren Quellen außer dem Leitungswasser bezieht.

Die systemische Fluoridbelastung von Kindern hat zugenommen (Leverett, 1991). Leichte Zahnfluorose kommt heute häufiger vor, als man aufgrund von Deans Erkenntnissen aus den späten 1930er und frühen 1940er Jahren erwarten würde: in fluoridierten und nicht fluoridierten Gemeinden (Leverett 1986; Pendrys und Stamm, 1990; USPHS, 1991). Mehrere neuere Studien berichten von Prävalenzraten im Bereich von 20 bis 80 Prozent in Gebieten mit fluoridiertem Wasser (Levy, 1994). Die Prävalenz von 0.9 Prozent (aufgezeichnet in der Zeit vor der Fluoridierung) in Gebieten mit weniger als 0.4 mg Fluorid/l im Wasser ist auf 6.6 Prozent gestiegen (USPHS, 1991). Die Prävalenz mittelschwerer bis schwerer Zahnfluorose hat zugenommen (USPHS, 1991; Lalumandier und Rozier, 1995). Die zunehmende Verbreitung von Zahnfluorose ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft besorgniserregend, da sie ein frühes Anzeichen für eine Fluortoxizität ist und ein Beweis dafür, dass manche Kinder heute mehr Fluor aufnehmen, als gut für sie ist. Das Problem hat das Potenzial, sich zu einem erheblichen Zahngesundheitsproblem zu entwickeln.

Von allen Geweben ist das sich entwickelnde Schmelzorgan vermutlich am empfindlichsten gegenüber den toxischen Wirkungen von F. Es enthält deutlich höhere Konzentrationen von F und Kalzium als andere Weichgewebe. Die Schmelzorgane von 9 Tage alten Ratten enthielten deutlich höhere F-Werte als entsprechende Weichgewebe (0.14 gegenüber 0.015 mg/kg). Nach oraler Verabreichung von F an die Rattenjungen (0.5 mg/kg Körpergewicht) erreichte der [F] des Schmelzorgans innerhalb von 0.19 Minuten Spitzenwerte (30 mg/kg). Das Schmelzorgan ist möglicherweise relativ empfindlich gegenüber einer erhöhten systemischen F-Aufnahme, da es F ansammelt (Bawden et al., 1992).

Obwohl der genaue Mechanismus, der für die Fluorose des Zahnschmelzes verantwortlich ist, nicht bekannt ist, kann F spezifische Auswirkungen auf die normale Aktivität von Ameloblasten, die Entwicklung der Zahnschmelzmatrix und die proteolytische Aktivität im reifenden Zahnschmelz haben (DenBesten und Thariani, 1992). Das Übergangs-/Frühreifungsstadium der Amelogenese ist am anfälligsten für die Auswirkungen einer erhöhten F-Konzentration im Plasma. Die ästhetisch wichtigen oberen mittleren Schneidezähne sind im Alter von 22-26 Monaten am anfälligsten für F (Evans und Stamm, 1991).

Neben der Verkalkung im sich entwickelnden Zahnschmelzorgan kommt es auch in der Zirbeldrüse des Kindes zu Verkalkung. Dies ist ein normaler physiologischer Vorgang. Eine komplexe Reihe enzymatischer Reaktionen in den Pinealozyten wandelt die essentielle Aminosäure Tryptophan in eine ganze Familie von Indolen um. Das wichtigste Zirbeldrüsenhormon ist Melatonin (MT). Aus irgendeinem Grund haben kleine Kinder die höchsten MT-Plasmaspiegel. Sie haben auch höhere Plasma-F-Spiegel (aus zahnmedizinischer Sicht empfohlen) als noch vor 50 Jahren. Immer mehr Kinder leiden an leichter Zahnfluorose: ein Hinweis darauf, dass sie in den ersten Lebensjahren zu viel F erhalten haben. Wenn sich F während der frühen Kindheit in der Zirbeldrüse ansammelt, kann dies den Indolstoffwechsel der Zirbeldrüse beeinträchtigen. In etwa so, wie hohe lokale F-Konzentrationen im Zahnschmelzorgan und im Knochen den Stoffwechsel von Ameloblasten und Osteoblasten beeinträchtigen.

Wenn F die hohe MT-Produktion der Zirbeldrüse während der frühen Entwicklung beeinflusst, können auch die Funktionen der Zirbeldrüse beeinträchtigt werden (da MT der Hauptmediator der Zirbeldrüse ist). Eine mutmaßliche Funktion der Zirbeldrüse ist ihre Beteiligung am Beginn der Pubertät. Wenn F die Zirbeldrüse durch Veränderung der hohen MT-Syntheserate während der Kindheit beeinträchtigt, äußert sich dies dann in einer Veränderung des Zeitpunkts der Pubertät?

Obwohl die Extrapolation von Ergebnissen aus Tierstudien auf den Menschen schwierig ist, kann dieses Projekt ein potenzielles Gesundheitsrisiko für den Menschen aufzeigen. Daher werden die Ergebnisse entweder die Sicherheit der umfassenden Verwendung von F in der Zahnheilkunde bestätigen oder darauf hinweisen, dass bereits schädliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit aufgetreten sind: In jedem Fall ist diese Untersuchung lohnenswert.

1.2 Literaturübersicht

Meines Wissens ist die Newburgh-Kingston-Studie die einzige Referenz zur Wirkung von Fluorid auf den Zeitpunkt der Pubertät beim Menschen. Es handelt sich um die größte und ehrgeizigste pädiatrische Studie, die durchgeführt wurde, um die Sicherheit der Fluoridierung von Wasser nachzuweisen. Das Gesundheitsministerium des Staates New York initiierte die Studie 1944, weil es erkannte, dass letztlich eine langfristige Bewertung aller möglichen systemischen Auswirkungen sowie der Zahnveränderungen durch das Trinken von fluoridiertem Wasser über einen langen Zeitraum erforderlich sein würde.

Für eine Langzeitbeobachtung wurden ähnliche Gruppen von Kindern aus Newburgh (1.0 auf 1.2 bis 1945 mg/l Fluoridierung) und Kingston (für die Dauer der Studie im Wesentlichen F-frei) ausgewählt. Newburgh und Kingston wurden ausgewählt, weil sie gut zueinander passten: Beide lagen etwa 35 Meilen voneinander entfernt am Hudson River und hatten ähnliche Wasservorräte aus Hochlandreservoirs; beide hatten eine Bevölkerung von etwa 30,000 Einwohnern mit ähnlichen demografischen Merkmalen, sozialen und wirtschaftlichen Bedingungen, zahnmedizinischem Versorgungsniveau usw. In Newburgh wurden von 817 Kindern (im Alter von der Geburt bis neun Jahren), die 1945 ausgewählt wurden, 500 in den Jahren 1954 und 1955 untersucht; in Kingston wurden von 711 Kindern, die 1945 ausgewählt wurden, 405 in den Jahren 1954 und 1955 untersucht.

Die medizinischen und zahnärztlichen Untersuchungen begannen 1944 und wurden bis 1955 regelmäßig wiederholt. Eine Bewertung möglicher systemischer Auswirkungen des Konsums von fluoridiertem Wasser erfolgte durch Vergleich von Wachstum, Entwicklung und Prävalenz bestimmter Erkrankungen in den beiden Kindergruppen, wie aus ihren Krankengeschichten, körperlichen Untersuchungen sowie Labor- und Röntgenbefunden hervorgeht. Das Alter bei Einsetzen der Menstruation bei Mädchen wurde als Index für die Geschwindigkeit der sexuellen Reifung verwendet.

Nach zehn Jahren berichteten die Forscher von keinen negativen systemischen Auswirkungen des Trinkens von fluoridiertem Wasser, da zwischen den Ergebnissen der beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden. Das durchschnittliche Alter der ersten Menarche war bei Mädchen in Newburgh früher als bei denen in Kingston: 12 Jahre gegenüber 12 Jahren und 5 Monaten (Schlesinger et al., 1956). Obwohl dieser Unterschied nicht als wichtig angesehen wurde, deutet er doch auf einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von fluoridiertem Trinkwasser und einem früheren Beginn der sexuellen Reifung bei Mädchen hin. Die Mädchen in Newburgh hatten ihr Leben lang kein fluoridiertes Wasser verwendet. In den ersten etwa zwei Jahren erhielten sie unfluoridiertes Wasser. Darüber hinaus war das Trinkwasser ihre einzige Fluoridquelle.

1.3 Fluoridquellen

1.3.1 Food

Die normale tägliche F-Aufnahme ist während der ersten paar Monate des menschlichen Lebens vernachlässigbar (weniger als 0.01 mg), da Muttermilch lediglich Spuren von F enthält (6 bis 12 ng/ml): unabhängig von der F-Aufnahme der stillenden Mutter. Ekstrand und Mitarbeiter (1981) analysierten Plasma- und Milchproben von fünf stillenden Müttern, nachdem diese eine orale Dosis von 1.5 mg F eingenommen hatten. Innerhalb von 70 Minuten nach der Verabreichung kam es zu einem sofortigen zehnfachen Anstieg des [F] im Plasma (86-30 ng/ml), aber der [F] in der Muttermilch blieb im Tagesverlauf konstant (2-8 ng/ml). Die durchschnittlichen F-Konzentrationen in der Muttermilch betrugen 8.9 und 5.0 ng/ml bei stillenden Müttern, die in Gebieten mit 1.7 bzw. 0.2 mg F lebten (Esala et al., 1982); 6.8 ± 0.4 und 5.3 ± 0.4 ng/ml (± SEM) bei stillenden Müttern, die in Fit-Gebieten von 1.0 bzw. 0.2 mg leben (Spak et al., 1983).

Der Grund für die begrenzte Übertragung von F aus dem Plasma in die Muttermilch ist unbekannt. Es wird vermutet, dass die physiologische Plasma-Milch-Schranke das Neugeborene aktiv vor den toxischen Wirkungen von F schützt (Ekstrand et al., 1981). Kuhmilch enthält wie Muttermilch geringe Mengen an F (0.017 mg/l), selbst wenn F dem Futter oder Trinkwasser der Kuh zugesetzt wird (McClure, 1949). Gestillte Säuglinge (oder Säuglinge, die mit der Flasche mit Kuhmilch gefüttert werden) weisen eine negative F-Bilanz auf: Es wird mehr F im Urin ausgeschieden, als mit der Nahrung aufgenommen wird. Während der Stillzeit wird F (das sich während der Schwangerschaft im Knochen des Fötus ablagert) mobilisiert und in die extrazellulären Flüssigkeiten freigesetzt und anschließend im Urin ausgeschieden. Daher verlief die frühe menschliche Entwicklung selbst in den F-reichen Gebieten immer in einem praktisch F-freien Milieu: ein Phänomen, das bis zum Abstillen und der Einführung fester Nahrung anhält.

Im Gegensatz dazu hängt die F-Aufnahme von mit der Flasche gefütterten Säuglingen in fluoridierten Gebieten vom [F]-Gehalt ab: a) des zur Zubereitung der Nahrung verwendeten Wassers; b) der pulverförmigen Säuglingsnahrung selbst. Mit der Flasche gefütterte Säuglinge in fluoridierten Gebieten können vom ersten Tag an 1.1 mg F erhalten: 1-150 Mal mehr F pro Tag als gestillte Säuglinge, d. h. 200 gegenüber 1100-5 mg/Tag (Ekstrand, 10). Die normale Pharmakokinetik von F während der Kindheit ist umgekehrt. Mit der Flasche gefütterte Säuglinge in fluoridierten Gebieten behalten mehr als 1989 % der aufgenommenen F-Dosis in den mineralisierenden Geweben (Ekstrand et al., 50; 1984).

Die tägliche Aufnahme von Fluorid durch die Nahrung ist gering. Frisches, unbehandeltes Gemüse, Obst, Hülsenfrüchte, Wurzeln, Nüsse usw. enthalten selten mehr als 0.2 bis 0.3 mg Fluorid/kg (WHO, 1984). Die meisten Pflanzenarten können Fluorid nur begrenzt aus dem Boden aufnehmen, selbst wenn Fluorid-haltige Düngemittel verwendet werden (Davison, 1984). Fleisch von Fleisch, Geflügel und Fisch (ohne Knochen) enthält nur geringe Mengen Fluorid, da praktisch der gesamte Fluoridgehalt bei Tieren in Knochen und Zähnen vorkommt. Haut und Knochen von Dosenlachs und Sardinen enthalten 8 bzw. 500 mg Fluorid/kg, da die Fische im Meerwasser relativ hohen Fluoridkonzentrationen (1.2-1.4 mg/l) ausgesetzt sind (Jenkins, 1990).

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Kapitel 2 – Ziele und Vorgaben

1. Ziel des ersten Experiments war es herauszufinden, ob sich F in der menschlichen Zirbeldrüse ansammelt. Die Ziele waren, Folgendes festzustellen:

• a) Das [F] der menschlichen Zirbeldrüse und der entsprechenden Muskeln und Knochen, sodass das [F] der Zirbeldrüse mit dem von Muskeln und Knochen verglichen werden kann.
• b) Das [Ca] der menschlichen Zirbeldrüse, sodass das [Ca] der Zirbeldrüse mit dem [F] der Zirbeldrüse korreliert werden konnte und eine Schätzung der Menge an Hydroxylapatit (HA) in der Zirbeldrüse vorgenommen werden konnte.

2. Ziel des zweiten Experiments war es herauszufinden, ob F die Physiologie der Zirbeldrüse beeinflusst, insbesondere ihre Fähigkeit, Melatonin (MT) zu synthetisieren. Ziel war es, eine kontrollierte Längsschnittstudie über die Auswirkungen von F auf die MT-Produktion der Zirbeldrüse während des Übergangs von der Vorpubertät über die Pubertät bis zum jungen Erwachsenenalter durchzuführen. Als Versuchstiermodell diente die Mongolische Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus). Die Konzentrationen von 6-Suiphatoxymelatonin im Urin (aMT6s) wurden als Index für die MT-Synthese der Zirbeldrüse verwendet.

Die Ziele waren:

• a) Urin von zwei Gruppen von Rennmäusen, High-F (HF) und Low-F (LF), im Alter von 7, 9, 11Y2 und 16 Wochen in 3-Stunden-Intervallen über 48 Stunden sammeln, um anschließend die aMT6-Werte im Urin zu messen. Die aMT6-Werte im Urin wurden mittels Radioimmunoassay (RIA) bestimmt.
• b) Zur Validierung des RIA für aMT6 im Urin, der derzeit im Labor für die Verwendung mit Rennmausurin verwendet wird.
• c) Um zu zeigen, dass die von der Zirbeldrüse der Rennmaus synthetisierte Menge an MT die Ausscheidungsrate von aMT6s im Urin von Rennmäusen im Alter von 16 Wochen widerspiegelt. Ziel war es, den MT-Gehalt der Zirbeldrüse der Rennmaus in 6-Stunden-Intervallen über 24 Stunden und die Ausscheidungsraten von aMT6s im Urin in 3-Stunden-Intervallen über 24 Stunden unter Verwendung von RIAs zu bestimmen. Die Beziehung zwischen MT in der Zirbeldrüse und aMT6s im Urin wurde wie folgt beurteilt: (i) qualitativ durch Vergleich der zirkadianen Profile des MT-Gehalts in der Zirbeldrüse und der aMT6s-Ausscheidung im Urin von 16 Wochen alten Rennmäusen; (ii) quantitativ durch Korrelation des nächtlichen Spitzen-MT-Gehalts in der Zirbeldrüse mit dem Gesamt-aMT6s-Urin pro Gramm Körpergewicht pro 24 Stunden.
• d) Vergleich der Rate und des Musters der von den BF- und LF-Gruppen während der sexuellen Reifung im Urin ausgeschiedenen aMT6s.
• e) Vergleich der zirkadianen Profile der aMT6s im Urin der HF- und LF-Gruppen im Alter von 11 Jahren und 2 Wochen (Geschlechtsreife) und 16 Wochen (Erwachsenenalter), um herauszufinden, ob F die Rhythmik der aMT6s-Ausscheidung im Urin beeinflusst, z. B. die Amplitude, den Zeitpunkt des Auftretens und des Rückgangs der aMT6s-Ausscheidung im Urin und die Gesamtmenge der tagsüber und nachts ausgeschiedenen aMT6s im Urin.

3. Ziel des dritten Experiments war es herauszufinden, ob F den Zeitpunkt des Beginns der Geschlechtsreife bei Rennmäusen beeinflusst. Ziel war es, mehrere physiologische Marker für den Beginn der Pubertät in den beiden Gruppen zu vergleichen, d. h. die Bereiche der ventralen Drüsen, das Alter der Vaginalöffnung, das Körpergewicht und das Gewicht der Hoden.

4. Der Zweck des vierten Experiments bestand darin, zu zeigen, dass F die einzige Variable zwischen den beiden Gruppen war. Ziel war es, den [F] der Knochenasche von Rennmäusen der HF- und LF-Gruppen in verschiedenen Altersstufen zu vergleichen.

Das Projekt wird grundlegende Informationen über die Rate und die zirkadianen Profile der aMT6s-Ausscheidung im Urin während der Entwicklung der Rennmaus liefern, einer in der Zirbeldrüsenforschung häufig untersuchten Art. Dieses grundlegende Wissen ist eine Voraussetzung für weitere Studien, bei denen aMT6s-Messungen im Urin als Alternative zu Zirbeldrüsen- oder Plasma-MT-Bestimmungen bei der Rennmaus verwendet werden. Man hoffte, dass die Ergebnisse zu neuen Erkenntnissen über die Zirbeldrüsen-MT-Ausgabe während der Pubertät bei Rennmäusen beitragen und zum Wissen über die Funktion der Zirbeldrüsen während der sexuellen Entwicklung beitragen würden.

Die Ergebnisse werden neue Erkenntnisse über das Schicksal und die Verteilung von F im menschlichen Körper liefern. Obwohl es schwierig ist, die Relevanz der Daten über Wüstenrennmäuse für den Menschen zu beurteilen, können die Ergebnisse eine Beziehung zwischen F und dem Zeitpunkt des Beginns der Pubertät beim Menschen nahelegen. Auf diese Weise kann die Arbeit dazu beitragen, die Angemessenheit der derzeit weit verbreiteten Verwendung von F in der Zahnmedizin zu beurteilen, d. h. seine Sicherheit zu bestätigen oder anzudeuten, dass F physiopathologische Auswirkungen auf die Zirbeldrüse hat.

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Kapitel 10 – Diskussion

Nach einem halben Jahrhundert der prophylaktischen Verwendung von Fluoriden in der Zahnheilkunde wissen wir heute, dass sich Fluorid leicht in der menschlichen Zirbeldrüse ansammelt. Tatsächlich enthält die gealterte Zirbeldrüse mehr Fluorid als jedes andere normale Weichgewebe. Die Fluoridkonzentration in der Zirbeldrüse war signifikant höher (p < 0.001) als im entsprechenden Muskel, d. h. 296 ± 257 gegenüber 0.5 ± 0.4 mg/kg (Nassgewicht). Der in der vorliegenden Studie im Muskel festgestellte niedrige Fluoridgehalt stimmte mit dem niedrigen Fluoridgehalt in Weichgeweben überein – weniger als 1 mg F/kg (WHO, 1984). Dies weist darauf hin, dass die in der vorliegenden Studie verwendete Methode ordnungsgemäß ausgeführt wurde; dass das Fluorid in der Zirbeldrüse endogen war und den Leichen seit dem Todeszeitpunkt nicht zugeführt worden war, z. B. über die konservierende Formalinflüssigkeit. Die Zirbeldrüse ist jedoch insofern einzigartig, als sie als weiches oder mineralisierendes Gewebe klassifiziert werden kann. Was mineralisiertes Gewebe betrifft, war die mittlere Fluoridkonzentration in der Zirbeldrüsenverkalkung gleich der in stark fluoriertem Knochen und mehr als viermal höher als in entsprechender Knochenasche, nämlich 8,900 ± 7,700 gegenüber 2,040 ± 1,100 mg/kg. Die Verkalkung in zwei der 11 in dieser Studie analysierten Zirbeldrüsen enthielt extrem hohe Fluoridwerte: 21,800 und 20,500 mg/kg.

Das Interesse an der Bestimmung essentieller und toxischer Elemente in neurologischen Geweben nimmt zu. Der Fluoridstoffwechsel im ZNS wurde bisher nicht systematisch untersucht. Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass das ZNS aufgrund der Blut-Hirn-Schranke gegen die Auswirkungen von Fluorid immun ist (Whitford et al., 1979). Die menschliche Zirbeldrüse befindet sich außerhalb der Blut-Hirn-Schranke. Die Bedeutung davon ist nicht klar, aber es kann sein, dass die Zirbeldrüse das zirkulierende Blut „proben“ muss. Die Ergebnisse dieser Studie sind wichtig, da die Zirbeldrüse offensichtlich ein bislang unerreichtes Ziel für chronische Fluoridtoxizität ist.

Der Fluoridgehalt der Zirbeldrüse schwankte erheblich zwischen den Versuchspersonen (14-875 mg/kg), obwohl er direkt mit dem Kalziumgehalt der Zirbeldrüse korrelierte: r = 0.73, p < 0.02. In der Zirbeldrüse von Kleinkindern wurden große Mengen Kalzium nachgewiesen. Tatsächlich ist die Prävalenz von Zirbeldrüsenverkalkung bei Kleinkindern höher, als man allein aufgrund radiologischer Beweise hätte annehmen können (Tapp und Huxley, 1971; Reyes, 1982). Zusätzlich zu ihrem hohen Kalziumgehalt enthält die Zirbeldrüse intrazelluläre Kolloide, einen hohen Magnesiumgehalt (Krstic, 1976; Michotte et al., 1977; Allen et al., 1981) und eine sehr reichliche Blutversorgung. Dies alles sind Faktoren, die die Aufnahme von Fluorid durch Weichteile fördern (WHO, 1970). In Zirbeldrüse, die „nicht verkalkt“ zu sein scheint, wurden hohe Konzentrationen von Magnesium, Mangan, Zink und Kupfer nachgewiesen (Michotte et al., 1977). Daher ist es wahrscheinlich, dass sich in der Zirbeldrüse von Kindern auch Fluorid ansammelt, obwohl dies noch überprüft werden muss. Die Ablagerung von Fluorid in der Zirbeldrüse von Kindern muss ein neues Phänomen sein. Die Plasmafluoridwerte bei Kleinkindern sind normalerweise sehr niedrig und die wenigen vorhandenen Werte werden rasch vom wachsenden Skelett abgebaut. Der umfangreiche Einsatz von Fluoriden in der Zahnheilkunde hat zu einem beispiellosen Anstieg der Plasmafluoridwerte bei Säuglingen und Kleinkindern geführt.

Alle nachteiligen physiologischen Auswirkungen von Fluorid hängen von der Konzentration an verschiedenen Gewebestellen ab. Können Pinealozyten in der Nähe hoher Fluoridkonzentrationen normal funktionieren? Man würde vorhersagen, dass eine hohe lokale Fluoridkonzentration die Funktion der Pinealozyten in ähnlicher Weise beeinflusst, wie eine hohe lokale Fluoridkonzentration: i) Knochenzellen beeinflusst, da histologische Veränderungen in Knochen mit 2,000 mg F/kg beobachtet wurden (Baud et al., 1978); ii) Ameloblasten, da sich nach Fluoridkonzentrationen von 0.2 mg F/kg im sich entwickelnden Zahnschmelzorgan eine Zahnfluorose entwickelt (Bawden et al., 1992). Die Folgen sind Störungen der Funktionen von Knochen und Zahnschmelz, d. h. Strukturveränderungen (schlecht mineralisierte Knochen und Zahnschmelz). Wenn die Zirbeldrüse Fluorid in einem früheren Alter als in den vorangegangenen Jahrzehnten ansammelt, würde man annehmen, dass eine hohe lokale Fluoridkonzentration in der Zirbeldrüse die Funktionen der Zirbeldrüse, d. h. die Synthese von Hormonprodukten, insbesondere Melatonin, beeinträchtigen würde. Die höchsten Konzentrationen von Melatonin in der Zirbeldrüse werden in der frühen Kindheit produziert.

Die in dieser Studie durchgeführte kontrollierte Tierstudie liefert überzeugende Beweise dafür, dass Fluorid die Melatoninproduktion in der Zirbeldrüse während der pubertären Entwicklung der Wüstenrennmaus hemmt. Die männlichen und weiblichen LF-Rassetiere schieden von der Vorpubertät (6 Wochen) über die gesamte Pubertät bis zum jungen Erwachsenenalter (7 Wochen) ähnliche Mengen des Melatoninmetaboliten aMT16s im Urin aus. So schieden die männlichen und weiblichen LF-Rassetiere nach 7 Wochen 30.7 ± 7.9 bzw. 26.8 ± 6.8 ng aMT6s/24 h aus; nach 16 Wochen waren es 31.6 ± 10.9 bzw. 29.8 ± 8.2 ng aMT6s/24 h. Es gab keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein, wonach die Ausscheidungsrate von aMT6s im Urin während der menschlichen Pubertät ohne geschlechtsspezifische Unterschiede konstant bleibt (Young et al., 1988; Bojkowski und Arendt, 1990; Tetsuo et al., 1982).

Als die Daten nach dem Körpergewicht korrigiert wurden, schied die LF-Gruppe von Woche 6 bis Woche 7 zunehmend weniger aMT16 im Urin aus (p < 0.01). Die LF-Männchen und -Weibchen schieden nach Woche 6 signifikant mehr aMT7 aus: 569 + 148 und 602 + 168 pg/g KG/24 h als nach Woche 16: 397 + 148 und 443 + 126 pg/g KG/24 h. Dieses einzigartige Muster der aMT6-Ausscheidung im Urin wurde auch in Studien an Menschen in der Pubertät nachgewiesen (Young et al., 1988; Rager et al., 1989; Bojkowski und Arendt, 1990). Die LF-Männchen und LF-Weibchen schieden zwischen der 6. und 7. Woche insgesamt ähnliche aMT16s aus und ihre zirkadianen Profile von aMT6s im Urin waren nach 11 1/2 Wochen und nach 16 Wochen auffallend ähnlich. Dies steht im Einklang mit früheren Studien an Menschen, die keinen geschlechtsspezifischen Unterschied zwischen den relativen aMT6s-Ausscheidungsraten während der Pubertät fanden.

Die Ergebnisse der von LF-Rennmäusen während der Pubertätsentwicklung im Urin ausgeschiedenen aMT6s sind insofern „klassisch“, als sie denen ähneln, die in mehreren Pubertätsstudien an Menschen berichtet wurden. Daher repräsentiert die LF-Gruppe „normale“ Rennmäuse in Bezug auf die während der sexuellen Reifung im Urin ausgeschiedenen aMT6s-Werte. Dass die Ergebnisse der LF-Gruppe vorhersehbar waren, weist darauf hin, dass das Experiment ordnungsgemäß durchgeführt wurde. Daher hat dieses Projekt nützliche Basisdaten zu den aMT6s-Ausscheidungsraten im Urin der Rennmaus hervorgebracht, die in zukünftigen Untersuchungen verwendet werden können, bei denen Messungen von aMT6s im Urin als Alternative zu Messungen des Melatonins in der Zirbeldrüse verwendet werden. Die Genauigkeit der Ergebnisse der LF-Gruppe unterstreicht jedoch die abweichenden Ergebnisse der HF-Gruppe.

Nach 7 Wochen schieden die vorpubertierenden HF-Männchen fast halb so viel aMT6 im Urin aus wie die LF-Männchen: 16.4 + 4.2 gegenüber 30.7 + 7.9 ng/24 h: p < 1.5E-05; relativ gesehen 308 + 76 gegenüber 569 + 148 pg/g KG/24 h: p < 0.00002. Die HF-Männchen schieden während der gesamten Pubertät weiterhin signifikant weniger aMT6 aus als die LF-Männchen: nach 9 Wochen 19.6 + 4.7 gegenüber 27.9 + 7.7 ng/24 h (p < 0.004); relativ gesehen 320 ± 75 gegenüber 425 ± 113 pglg KG/24 h (p < 0.01); nach 11 1/2 Wochen 21.9 ± 5.7 vs. 33.0 ± 9.8 ng/24 h (p< 0.003); relativ gesehen 299 ± 74 vs. 449 ± 111 pg/g KG/24 h (p < 0.001). Nach 16 Wochen schieden die männlichen HF-Rennmäuse normale Mengen an aMT6 aus. Tatsächlich schieden junge erwachsene Rennmäuse ähnliche Gesamtmengen an aMT6 aus und zeigten ähnliche zirkadiane Profile von aMT6, unabhängig von Geschlecht oder Behandlung.

Nach 7 Wochen schieden die I-IF-Weibchen auch deutlich weniger aMT6 aus als die LF-Weibchen, 18.1 ± 5.5 gegenüber 26.8 ± 6.8 ng/24 h (p < 0.002); relativ gesehen 359 ± 109 gegenüber 602 ± 168 pg/g KG/24 h (p < 0.0004). Danach nahm das Niveau der statistischen Signifikanz zwischen der Ausscheidungsrate von aMT6 durch die HF-Weibchen und die LF-Weibchen schrittweise ab: nach 9 Wochen, p < 0.02; und nach 11 1/2 und 16 Wochen schieden die FT-Weibchen und die LF-Weibchen ähnliche Gesamtmengen an aMT6 mit ähnlichen zirkadianen Profilen aus.

Die HF-Gruppe schied nicht nur signifikant weniger aMT6s im Urin aus als die LF-Gruppe, sondern die Ausscheidungsmuster unterschieden sich auch von denen der LF-Gruppe. Nach Korrektur des Körpergewichts wies die HF-Gruppe während der sexuellen Reifung eine gleichmäßige, konstante Ausscheidungsrate von aMT6s auf, im Gegensatz zur LF-Gruppe, die während der Pubertät zunehmend weniger aMT6s ausschied. Nach 7 Wochen schied die HF-Gruppe (anders als die LF-Gruppe) nicht ihre höchsten relativen Mengen an aMT6s im Urin aus. Nach 11 1/2 Wochen zeigten die FM-Männchen ein gedämpftes zirkadianes Profil von aMT6s im Urin mit einer verringerten Amplitude nächtlicher Spitzenwerte, einer verkürzten Dauer nächtlicher erhöhter Werte und einer Verschiebung des zeitlichen Musters. Diese Veränderungen wären von denen, die nach einer Manipulation der Photoperiode beobachtet wurden, nicht zu unterscheiden. Nach 11 1/2 Wochen schieden die I-IF-Männchen signifikant weniger aMT6 im Urin aus als die FM-Weibchen: 21.9 ± 5.7 gegenüber 26.1 ± 9.5 ng124-h (p < 0.05); relativ gesehen 299 ± 74 gegenüber 407 ± 134 pg/g KG/24-h (p < 0.02).

Das Projekt zeigte auch, dass die aMT6-Werte im Urin die Melatoninproduktion der Zirbeldrüse bei Rennmäusen widerspiegeln. Daraus lässt sich schließen, dass die Zirbeldrüse von Rennmäusen (männlich und weiblich) von der Vorpubertät bis zum jungen Erwachsenenalter normalerweise eine konstante Menge Melatonin absondert, obwohl nach Berücksichtigung des Körpergewichts mit zunehmendem Alter eine signifikante progressive Abnahme der Melatoninproduktion zu verzeichnen ist. Fluorid hemmte die Melatoninsynthese der Zirbeldrüse bei vorpubertären männlichen und weiblichen Rennmäusen. Die hemmende Wirkung von Fluorid auf die Melatoninproduktion der Zirbeldrüse hielt bei Männchen länger an als bei Weibchen. Eine „normale“ Melatoninproduktion der Zirbeldrüse wurde bei den FT-Weibchen nach 11 1/2 Wochen und bei den HF-Männchen nach 16 Wochen erreicht.

Weibliche Rennmäuse erreichen die funktionale Geschlechtsreife früher als männliche Rennmäuse. Weibliche Rennmäuse können bereits nach 72 Tagen gebären (Cheal, 1983), während männliche Rennmäuse 130 bis 140 Tage alt sein können, bevor sie ihren ersten Wurf zeugen (Norris und Adams, 1972). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fluorid die Zirbeldrüsenmelatoninsynthese bis zum Zeitpunkt der Geschlechtsreife der Rennmaus hemmte. Fluorid hemmte die Zirbeldrüsenmelatoninsynthese bei weiblichen Rennmäusen nicht, sobald diese geschlechtsreif waren (mit 11 1/2 Wochen) und ermöglichte es der Zirbeldrüsenmelatoninproduktion, „normale“ Werte zu erreichen. Fluorid hemmte die Zirbeldrüsenmelatoninsynthese bei männlichen Rennmäusen nach 11 1/2 Wochen weiterhin, da männliche Rennmäuse länger brauchen, um geschlechtsreif zu werden. Ihre Zirbeldrüsenmelatoninproduktion erreichte erst im Alter von 16 Wochen „normale“ Werte.

Die plausibelste Hypothese für den beobachteten signifikanten Rückgang der aMT6s-Ausscheidungsrate im Urin durch die HF-Gruppe ist, dass Fluorid die Fähigkeit der Zirbeldrüse zur Synthese von Melatonin während der Pubertätsentwicklung bei der Wüstenrennmaus beeinträchtigt. Fluorid kann die enzymatische Umwandlung von Tryptophan in Melatonin beeinträchtigen. Obwohl Melatonin das in diesem Projekt untersuchte Hormon war, kann Fluorid auch die Synthese von Melatoninvorläufern (z. B. Serotonin) oder anderen Zirbeldrüseprodukten (z. B. 5-Methoxytryptamin) beeinträchtigen. Dies hängt von der Position des/der anfälligen Enzyms/Enzyme ab. Aus unbekanntem Grund beginnt die Verkalkung der Zirbeldrüse intrazellulär. In den Mitochondrien der Pinealozyten wurde Kalzium nachgewiesen. Daher könnte es sich um ein mitochondriales Enzym handeln, das empfindlich auf die Auswirkungen von Fluorid reagiert, z. B. Tryptophan-5-Hydroxylase. Alternativ kann Fluorid Auswirkungen auf die Enzyme der Pinealozyten haben, die ein zweiwertiges Coenzym benötigen, da solche Enzyme besonders empfindlich auf Fluorid reagieren.

Die Pubertät ist eine Entwicklungsphase, die mit einer Zunahme der Hypothalamus-Hypophysen-Achse einhergeht und durch Mechanismen ausgelöst wird, die noch nicht vollständig erforscht sind. Melatonin ist ein mutmaßlicher Neuromodulator, der an diesem komplexen Prozess beteiligt ist. Eine bekannte Hypothese ist, dass erniedrigte Melatoninspiegel im Plasma den Beginn der Pubertät beschleunigen. Dieses Projekt bot eine einzigartige Gelegenheit, diese Hypothese zu untersuchen, da die HF-Gruppe während der Pubertät erniedrigte Melatoninspiegel im Plasma aufwies.

Der Abschnitt über die Auswirkungen von Fluorid auf die physiologischen Anzeichen der Geschlechtsreife bei Rennmäusen war eine vorläufige Pilotstudie. Es gab nicht genügend Versuchspersonen, um sichere Schlussfolgerungen zu ziehen, daher ist eine Interpretation der Daten nur auf Mutmaßungen beruhend. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Pubertät bei den HF-Weibchen schneller einsetzte, wie mehrere Indizes zur Pubertätsentwicklung bei Nagetieren zeigen. Mit 7 Wochen waren die HF-Weibchen signifikant schwerer als die LF-Weibchen (p < 0.004) und genauso schwer wie die HF- und LF-Männchen. Die ventrale Drüse entwickelte sich bei den HF-Weibchen signifikant früher als bei den LF-Weibchen (p < 0.004). Die Vaginalöffnung erfolgte bei den HF-Weibchen früher als bei den LF-Weibchen (p < 0.03). Falls es zwischen den Gruppen einen Unterschied in der Pubertätsentwicklung der Männchen gab, konnten die in dieser Studie verwendeten elementaren Methoden diesen Unterschied nicht feststellen.

Nach 16 Wochen hatten die HF-Männchen ein signifikant geringeres mittleres Hodengewicht als die LF-Männchen: 1.10 ± 0.11 gegenüber 1.32 ± 0.18 g (p < 0.002). Der Grund dafür ist nicht klar. Nach 11 1/2 Wochen produzierten die HF-Männchen signifikant weniger Melatonin als nach 16 Wochen (als ihre Melatoninproduktion in der Zirbeldrüse „normale“ Werte erreichte). Daher hatten die HF-Männchen zwischen 11 1/2 und 16 Wochen progressiv steigende Werte von zirkulierendem Melatonin im Plasma. Dies ist anders als bei den LF-Männchen, deren zirkulierende Melatoninwerte im Plasma während derselben Entwicklungsperiode progressiv sanken. (Die Zirbeldrüse des männlichen LF sondert in der 11 1/2. bis 16. Woche konstant und in gleichmäßigem Rhythmus Melatonin ab, und die Gewichtszunahme von 73 g in der 11 1/2. Woche auf 80 g in der 16. Woche verdünnt den Melatoninspiegel). Amplitude, Dauer und Zeitpunkt der Melatoninfreisetzung in der Zirbeldrüse sowie der Phasenwinkel zwischen Melatoninrhythmen und anderen Fortpflanzungshormonen sind bekanntermaßen wichtig für die reproduktiven Auswirkungen von Melatonin. Daher übermittelte die Zirbeldrüse der männlichen FT zwischen der 11 1/2. und 16. Woche eine ungewöhnliche Melatoninbotschaft an die Gewebe und Organe, die das männliche Fortpflanzungssystem beeinträchtigt haben könnte.

Alternativ könnte der Grund für die verringerte Menge an aMT6 im Urin die Clearance-Rate von aMT6 durch die Nieren oder die Rate des Melatoninstoffwechsels in der Leber sein. Eine aktuelle Studie (Dunipace et al., 1995) untersuchte die Auswirkungen von Fluorid auf die Nieren- und Leberfunktion anhand von vier Rattengruppen, denen 0 Monate lang 5, 15, 50 oder 18 mg F/L in ihrem Trinkwasser zugeführt wurden. Sie kamen zu dem Schluss, dass Fluorid keine nachteiligen physiologischen oder genotoxischen Auswirkungen hatte, die Werte der „Wellness“-Marker im Blut für Gewebeintegrität und -funktion nicht veränderte und in allen Gruppen ähnliche histopathologische Befunde in Nieren- und Leberproben auftraten. Die Ratten, die mit Wasser mit 50 mg F/L gefüttert wurden, hatten signifikant höhere Harnstoff- und Kreatininwerte im Urin (p < 0.05) als die anderen Gruppen.

Knochenasche von Ratten, die 50 Wochen lang mit Wasser mit 12 mg F/L ernährt wurden, enthielt jedoch 5,764 ± 142 mg F/kg (Dunipace et al., 1995), was deutlich höher ist als die Fluoridkonzentration in Knochenasche von Rennmäusen in der vorliegenden Studie, die 37 Wochen lang mit Futter mit 28 mg F/kg ernährt wurden, d. h. 2,781 ± 95 mg/kg. Die Fluoridkonzentration im Knochen ist ein guter Index für eine frühere Fluoridexposition. Daher war die in dieser Studie verwendete Fluoriddosis nicht übermäßig hoch und es ist unwahrscheinlich, dass die verringerte Melatoninproduktion in der Zirbeldrüse durch die FT-Gruppe auf die Auswirkungen von Fluorid auf die Leber- oder Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Die tägliche Fluoridaufnahme der Rennmäuse in der vorliegenden Studie wurde gut vertragen. Es gab nur einen Todesfall (ein weibliches HF im Alter von 14 Wochen). Der Grund für die Verabreichung von Fluorid an die Rennmausjungen war, Säuglinge zu simulieren, die mit der Flasche mit Milchpulver gefüttert werden, das mit fluoridiertem Wasser angereichert wurde. Diese Säuglinge erhalten vom ersten Tag an bis zu 200-mal mehr Fluorid als gestillte Säuglinge (Ekstrand et al., 1). Die neonatale Fluoriddosis für die Rennmäuse (1988 tg F/g KG/Tag) war 2.3-mal höher als die geschätzte Schwellenfluoriddosis für Säuglinge zur Entwicklung von Zahnfluorose. Die Ratte muss eine 23-4-mal höhere Fluoriddosis erhalten, um einen mit dem Menschen vergleichbaren Plasmafluoridspiegel zu erreichen. Bei Ratten, die 5-25 mg F/L im Wasser aufnahmen, trat eine Dentalfluorose auf (Angmar-Mánsson und Whitford, 60).

Der beste Schutz gegen Zahnkaries wird erreicht, wenn Fluoridierung von Geburt an möglich ist (Ripa, 1993). Die derzeitige Auffassung, wie Fluorid die Entstehung von Zahnkaries verhindern kann, besteht in der Aufrechterhaltung eines hohen Fluoridspiegels in der Mundhöhle (Burt, 1995). Um die Karies so weit wie möglich zu reduzieren, werden daher die Plasmafluoridspiegel im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit erhöht. Fluorid wird heute in einem viel früheren Stadium der menschlichen Entwicklung eingeführt als je zuvor und verändert folglich die normale Fluorid-Pharmakokinetik bei Säuglingen.

Aber kann man die normale Fluoridzufuhr bei Säuglingen drastisch erhöhen und damit durchkommen? Die Sicherheit der Verwendung von Fluoriden beruht letztlich auf der Annahme, dass das sich entwickelnde Zahnschmelzorgan am empfindlichsten auf die toxischen Wirkungen von Fluorid reagiert. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die Pinealozyten möglicherweise genauso anfällig für Fluorid sind wie das sich entwickelnde Zahnschmelzorgan. Da zwischen Menschen und Rennmäusen möglicherweise ein Artenunterschied besteht, ist eine Übertragung der Rennmausdaten auf den Menschen nicht möglich. Wenn jedoch erhöhte Plasmafluoridwerte während der frühen menschlichen Entwicklung zu einem Rückgang des zirkulierenden Melatoninspiegels führen, können bereits erhebliche physiologische Folgen aufgetreten sein. Veränderungen der Plasmamelatoninkonzentrationen sind schwerwiegende Funktionsstörungen, da Melatonin im Organismus viele Funktionen erfüllt. Die Pinealogen haben die Mechanismen, mit denen die Zirbeldrüse ihre Aufgaben im Gehirn erfüllt, noch nicht vollständig entschlüsselt. Die durch Melatonin im ZNS ausgelösten neurochemischen Phänomene sind unklar.

Der erste Schritt bei der Beurteilung des Gesundheitsrisikos einer Substanz für den Menschen ist die Ermittlung ihrer schädlichen Auswirkungen auf Tiere. Ein Gesundheitsrisiko für den Menschen wird anhand von Ergebnissen aus epidemiologischen Studien am Menschen in Verbindung mit Ergebnissen aus Tierstudien beurteilt. Die Newburgh-Kingston-Studie (Schlesinger et al., 1956) zeigte, dass Mädchen im fluoridierten Newburgh früher die erste Menarche bekamen als im nicht fluoridierten Kingston. Die aktuelle Tierstudie zeigt, dass Fluorid mit einem früheren Beginn der Pubertät bei weiblichen Rennmäusen einhergeht. Darüber hinaus wurde weitere Forschung zu den Auswirkungen von Fluorid auf die Fortpflanzung von Tieren und Menschen empfohlen (USPHS, 1991). Dieses Projekt hat zu neuen Erkenntnissen auf diesem Gebiet beigetragen.

Ich habe nicht die Absicht, die relativen Vorzüge der Behauptungen der Fluoridierungsgegner zu diskutieren, dass die chronische Einnahme geringer Mengen Fluorid schädliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit hat, d. h. das Krebsrisiko erhöht, das Immunsystem beeinträchtigt und den Alterungsprozess beschleunigt. Diese Behauptungen könnten mit den Auswirkungen von Fluorid auf die Zirbeldrüse in Verbindung gebracht werden, da die Drüse mit Onkogenese, Immunkompetenz und in den letzten Jahren auch mit dem Alterungsprozess in Verbindung gebracht wurde.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die menschliche Zirbeldrüse die höchste Fluoridkonzentration im Körper enthält. Fluorid wird mit einer verminderten Melatoninsynthese in der Zirbeldrüse bei präpubertären Rennmäusen und einem beschleunigten Beginn der sexuellen Reifung bei weiblichen Rennmäusen in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse untermauern die Hypothese, dass die Zirbeldrüse eine Rolle beim Zeitpunkt des Beginns der Pubertät spielt. Ob Fluorid die Zirbeldrüse beim Menschen beeinträchtigt oder nicht, muss noch weiter untersucht werden.

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