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Pränatale Fluoridexposition und kognitive Folgen bei Kindern im Alter von 4 und 6–12 Jahren in Mexiko.Abstrakt
Hintergrund: Einige Hinweise deuten darauf hin Fluorid kann neurotoxisch sein für und Kindern. Nur wenige der epidemiologischen Studien waren Längsschnittstudien, bei denen es um individuelle Messungen von Fluorid Belichtungbefasste sich mit den Auswirkungen von pränatal Expositionen oder an denen mehr als 100 Teilnehmer beteiligt waren.
ZIEL: Unser Ziel war es, den Zusammenhang zwischen pränatal Belichtung zu Fluorid mit der neurokognitiven Entwicklung der Nachkommen.
METHODEN: Wir untersuchten Teilnehmer aus der Early Life Exposures in Mexiko to Environmental Toxicants (ELEMENT)-Projekt. Eine ionenselektive Elektrodentechnik wurde verwendet, um zu messen Fluorid in archivierten Urinproben von Müttern während der Schwangerschaft und von ihren und Kindern wann 6-12 y alt, angepasst an Kreatinin im Urin bzw. spezifisches Gewicht. Die Intelligenz der Kinder wurde mit dem General Kognitiv Index (GCI) der McCarthy Scales of Kinder's Fähigkeiten bei Alter 4 und der vollständige Intelligenzquotient (IQ) der Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) bei Alter 6-12.
ERGEBNISSE: Wir hatten vollständige Daten von 299 Mutter-Kind-Paaren, von denen 287 und 211 Daten für die GCI- bzw. IQ-Analysen hatten. Mittelwerte (SD) für Harn Fluorid bei allen Müttern (n=299) und und Kindern mit verfügbaren Urinproben (n=211) betrugen 0.90 (0.35) mg/L bzw. 0.82 (0.38) mg/L. In multivarianten Modellen stellten wir fest, dass ein Anstieg des mütterlichen Urins Fluorid von 0.5 mg/l (ungefähr der IQR) prognostizierte 3.15 (95% KI: -5.42, -0.87) und 2.50 (95% KI –4.12, -0.59) niedrigere GCI- bzw. IQ-Werte der Nachkommen.
FAZIT: In dieser Studie höher pränatal Fluorid Belichtung, im allgemeinen Bereich der Belastungen, die für andere allgemeine Bevölkerungsproben von schwangeren Frauen und nicht schwangeren Erwachsenen berichtet wurden, war verbunden mit niedrigeren Ergebnissen bei Tests von kognitiv Funktion bei den Nachkommen bei Alter 4 und 6-12 y.
AUSZÜGE:
Diskussion
In unserer Studienpopulation aus mexikanischen Frauen und Kindern, die zwei der drei in die ELEMENT-Studie einbezogenen Kohorten ausmachten, war eine höhere pränatale Fluoridbelastung (wie durch durchschnittliche, Kreatinin-angepasste Fluoridkonzentrationen im Urin der Mutter während der Schwangerschaft angegeben) mit niedrigeren GCI-Werten bei Kindern im Alter von etwa 4 Jahren und mit niedrigeren Full-Scale-IQ-Werten im Alter von 6–12 Jahren verbunden. Schätzungen aus angepassten linearen Regressionsmodellen legen nahe, dass die mittleren GCI- und IQ-Werte etwa 3 bzw. 2.5 Punkte niedriger waren in Verbindung mit 0.5 mg / L Zunahme der pränatalen Exposition. Die Assoziationen mit GCI schienen über den Bereich der pränatalen Exposition linear zu sein, aber es gab einige Hinweise darauf, dass Assoziationen mit IQ auf Expositionen über 0.8mg / L. Im Allgemeinen blieben die negativen Assoziationen in Sensitivitätsanalysen mit weiterer Anpassung für andere potenzielle Störfaktoren bestehen, obwohl die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen auf Teilmengen der Population mit verfügbaren Daten basierten.
Insgesamt stimmen unsere Ergebnisse in gewisser Weise mit den ökologischen Studien überein, die darauf schließen lassen, dass Kinder, die in Gebieten mit hoher Fluoridbelastung (von 0.88 bis 11.0mg / L Fluorid im Wasser, wenn angegeben) haben niedrigere IQ-Werte als diejenigen, die in Gebieten mit geringer Fluoridbelastung oder Kontrollgebieten leben (zwischen 0.20 und 1.0mg / L Fluorid im Wasser) (Choi et al. 2012) und mit den Ergebnissen einer Pilotstudie an 51 Kindern (mittleres Alter 7 Jahre) aus dem südlichen Sichuan in China, die berichteten, dass Kinder mit mittelschwerer oder schwerer Zahnfluorose (60 % der untersuchten Bevölkerung) niedrigere WISC-IV-Ziffernspannenwerte hatten als andere Kinder (Choi et al. 2015). Ein Unterschied besteht darin, dass unsere Längsschnittstudie mit wiederholten Messungen der Belastung, beginnend in der pränatalen Phase, Assoziationen hinsichtlich der pränatalen Fluoridexposition feststellte.
Unseres Wissens nach wurde die einzige andere Studie, die unserer ähnlich ist, erst kürzlich veröffentlicht. Valdez Jiménez et al. (2017) untersuchten den Zusammenhang zwischen pränatalen Fluoridwerten im Urin der Mutter (nicht verdünnungskorrigiert) und Wertungen auf den Bayley Scales of Infant Development II bei 65 Kindern im Alter von 3–15 Monaten (Durchschnitt von 8 Monaten). Die Mütter in ihrer Studie hatten Fluoridwerte im Urin, deren Mittelwerte in jedem der drei Schwangerschaftstrimester (1.9, 2.0, 2.7mg / L) waren höher als der Mittelwert MUFcr bei unseren Teilnehmern (0.88mg / L) (Valdez Jiménez et al. 2017). Diese Belastungsniveaus waren mit statistisch signifikant niedrigeren Werten auf dem Mental Development Index (MDI) der Bayley Scales verbunden, nachdem Schwangerschaftsalter, Alter des Kindes, ein Marginalitätsindex und die Art des Trinkwassers berücksichtigt wurden (Valdez Jiménez et al. 2017). Im Vergleich dazu umfassten unsere Studien viel längere Nachbeobachtungszeiträume und größere Stichproben, kontrollierten einen viel größeren Satz an Kovariablen und Sensitivitätsvariablen und verwendeten Kreatinin-korrigierte Fluoridmessungen im Urin (die durch Berücksichtigung von Urinverdünnungseffekten einen zuverlässigeren Messwert der internen Fluoridexposition liefern).
Im Hinblick auf die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse auf andere Populationen gibt es nur sehr wenige Studien, die den pränatalen Fluoridspiegel bei Frauen anhand bevölkerungsbasierter Stichproben gemessen haben. Gedalia et al. (1959) maß den Fluoridgehalt im Urin mehrerer Proben von 117 gesunden schwangeren Frauen in Jerusalem, deren Wasser ungefähr 0.50mg / Lund berichteten über Durchschnittswerte pro Person, die zwischen 0.29 und 0.53mg / L. Diese Analysen wurden jedoch nicht mit modernen Analysetechniken durchgeführt. In einer Studie mit 31 schwangeren Frauen in Polen haben Opydo-Szymaczek und Borysewicz-Lewicka (2005) maß Fluorid im Urin gesunder schwangerer Patientinnen eines Entbindungskrankenhauses in Polen, wobei der Fluoridgehalt im Wasser zwischen 0.4 und 0.8mg / Lund fanden einen mittleren Wert von 0.65mg / L für Frauen in der 28. Schwangerschaftswoche, 0.84mg / L in der 33. Woche und 1.30mg / L bei gesunden, nicht schwangeren Frauen ähnlichen Alters. Dies würde darauf schließen lassen, dass die Mütter in unserer Studie, die im Durchschnitt MUFcr Wert von 0.90mg / L, waren einer etwas höheren Fluoridexposition ausgesetzt als die zuvor erwähnten Bevölkerungsgruppen.
Im Hinblick auf den Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Studien zu Fluorid (unter Verwendung von Fluorid im Urin als Biomarker für die Exposition) und Intelligenz (d. h. solche ohne pränatale Exposition) enthielten von den 27 epidemiologischen Studien zu Fluorid und IQ, die Choi et al. in ihrer Metaanalyse von 2012 überprüften, nur 2 Messungen von Fluorid im Urin. In beiden Studien wurden Fluoridwerte im Urin von Kindern (nicht von schwangeren Müttern) gemessen, und in keiner der beiden Studien wurde die Verdünnung berücksichtigt (entweder durch Korrektur des Kreatinins im Urin oder des spezifischen Gewichts). Von diesen beiden Studien wurde im Vergleich mit den Fluoridwerten im Urin unserer beiden Mütter (0.88mg / L) und unsere Kinder (0.82mg / L) waren die mittleren Fluoridwerte im Urin der Kinder bei den Kindern ohne Fluorose höher (1.02mg / L) und hoher Fluorose (2.69mg / L) Gruppen, die von Li et al. (1995) sowie die Kontrolle (1.5mg / L) und hoher Fluorose (5.1mg / L) Gruppen, die von Wang et al. (2007).
Zu den Einschränkungen unserer Studie gehört, dass wir Fluorid in Einzelurinproben (zweiter Morgenurin) und nicht in 24-Stunden-Urinproben gemessen haben. Andere haben jedoch eine enge Beziehung zwischen den Fluoridkonzentrationen von frühmorgendlichen Proben und 24-Stunden-Proben festgestellt (Watanabe et al. 1994; Zohouri et al. 2006). Eine weitere Einschränkung betrifft die möglichen Unterschiede in der Verteilung der Kovariablen in unseren Studienkohorten, was die Frage einer möglichen Verzerrung aufwirft. In den Analysen, die wir in den Kohorten durchgeführt haben, stellten wir fest, dass Kohorte 3A im Vergleich zu Kohorte 2 deutlich höhere mittlere Knochenbleiwerte aufwies (p <0.001) und möglicherweise höhere Quecksilberwerte im Blut (p= 0.067). Wir haben jedoch keine weiteren Unterschiede festgestellt, und die Unterschiede in diesen Messungen haben eine klare, wahrscheinliche Erklärung: In Kohorte 2A wurden Knochenbleiwerte zwischen 1997 und 2001 gemessen, und in Kohorte 3 wurden Knochenbleiwerte zwischen 2001 und 2005 gemessen. Angesichts der Tatsache, dass die Umweltbelastung durch Blei und Quecksilber in diesem Zeitraum stetig abnahm (aufgrund der schrittweisen Einstellung von Blei in Benzin), ist dieser Unterschied wahrscheinlich auf einen Expositions-Zeit-Kohorten-Effekt zurückzuführen. Wir gehen nicht davon aus, dass dieses Phänomen zu einer Verzerrung unserer Analysen von Fluorid und Kognition unter Berücksichtigung von Knochenblei geführt hätte.
Eine weitere Einschränkung betrifft die fehlenden Daten, die sich auf unsere Kovariaten- und Sensitivitätsvariablen beziehen. Bei den Vergleichen der Teilnehmer in Bezug auf fehlende Daten (Tabelle 2A,B), war der Anteil weiblicher Personen in der eingeschlossenen Gruppe sowohl bei der GCI- als auch bei der IQ-Analyse etwas höher als in der ausgeschlossenen Gruppe, und die mittleren Hg-Werte im mütterlichen Blut der eingeschlossenen Personen waren 28.5 % bzw. 24.9 % höher als die mittleren Werte der ausgeschlossenen Personen in der GCI- und IQ-Analyse. Wir stellen außerdem fest, dass die Koeffizienten für die Assoziationen zwischen Fluorid und Kognition in einigen der Sensitivitätsanalysen erheblich variierten, insbesondere in Bezug auf die Untergruppen von Teilnehmerinnen, für die Daten zu SES, Bleibelastung und Quecksilberbelastung vorlagen (bei Letzterer verdoppelten sich die Effektschätzungen fast). Wir haben keine einfache Erklärung für dieses Phänomen, da es keine offensichtliche Möglichkeit gibt, dass jeder der Selektionsfaktoren, die bestimmen, welche Mütter diese Messungen durchführen ließen (siehe oben), die Beziehung zwischen Fluorid und Kognition beeinflusst haben könnte. Dennoch ist es nicht möglich, restliche Störfaktoren in der Population als Ganzes (die möglicherweise entdeckt worden wären, wenn uns vollständige Daten zu größeren Stichproben vorgelegen hätten) oder einen Fehler auszuschließen (falls die Subpopulationen, denen die Daten für die Analyse vorlagen, eine andere Fluorid-Kognitions-Beziehung aufweisen als die Teilnehmer, die von den Analysen ausgeschlossen wurden).
Zu den weiteren Einschränkungen gehören fehlende Informationen über Jod im Salz, das die Zusammenhänge zwischen Fluorid und kognitiven Fähigkeiten verändern könnte; fehlende Daten zum Fluoridgehalt im Wasser, da die Bestimmung des Fluoridgehalts nicht im Rahmen der Wasserqualitätsüberwachungsprogramme in Mexiko gemeldet wird; und fehlende Informationen zu anderen neurotoxischen Substanzen in der Umwelt wie Arsen. Uns sind keine Hinweise bekannt, die darauf hindeuten, dass unsere Bevölkerung signifikanten Konzentrationen von Arsen oder anderen bekannten neurotoxischen Substanzen ausgesetzt ist; dennoch können wir das Potenzial für unkontrollierte Störfaktoren aufgrund anderer Faktoren, einschließlich der Ernährung, nicht ausschließen, die die Fluoridausscheidung im Urin beeinflussen und mit kognitiven Fähigkeiten in Zusammenhang stehen könnten.
Eine weitere mögliche Einschränkung ist, dass wir die Fluoridwerte im Urin der Mutter anhand des Kreatininspiegels im Urin angepasst haben, während wir die Fluoridwerte im Urin der Kinder anhand des spezifischen Gewichts im Urin angepasst haben. Diese beiden Methoden sind jedoch in ihrer Fähigkeit, die Verdünnung des Urins zu berücksichtigen, nahezu gleichwertig. Wir hatten auch keine Daten, um die Inter-Examiner-Reliabilität der Tester zu bewerten, die den WASI-Test durchführten. Die ausgezeichnete Zuverlässigkeit dieser gleichen Tester bei der Durchführung der McCarthy-Tests gibt jedoch eine gewisse Sicherheit, dass die WASI-Tests auf konsistente Weise durchgeführt wurden.
Schließlich ist unsere Fähigkeit, unsere Ergebnisse auf die Auswirkungen der Belastung auf die Allgemeinbevölkerung zu extrapolieren, begrenzt, da keine Daten zur Fluorid-Pharmakokinetik während der Schwangerschaft vorliegen. In den Vereinigten Staaten gibt es keine Referenzwerte für Fluorid im Urin schwangerer Frauen. Die Centers for Disease Control and Prevention haben Fluorid in ihren landesweit repräsentativen Stichproben nicht als eine der in Urin- oder Blutproben gemessenen Belastungen der Bevölkerung aufgenommen. Die WHO schlägt einen Referenzwert von 1mg / L für gesunde Erwachsene bei der Überwachung der renalen Fluoridausscheidung im Rahmen kommunaler Präventionsprogramme (Marthaler 1999). Im Rahmen der Überprüfung des Fluorid-Trinkwasserstandards durch das NRC wurde festgestellt, dass gesunde Erwachsene, die optimal fluoridiertem Wasser ausgesetzt waren, Fluoridkonzentrationen im Urin zwischen 0.62 und 1.5mg / L.
Im Rahmen dieser Studie wurden höhere Fluoridwerte im mütterlichen Urin während der Schwangerschaft (ein Indikator für die pränatale Fluoridexposition), die im Bereich der Expositionsniveaus in anderen allgemeinen Bevölkerungsproben schwangerer Frauen sowie nicht schwangerer Erwachsener liegen, mit niedrigeren Ergebnissen bei Tests der kognitiven Funktion bei den Nachkommen im Alter von 4 und 6 bis 12 Jahren in Verbindung gebracht.
Die Fluoridierung von Trinkwasser und Salz sowie die Verwendung von fluoridhaltiger Zahnpasta verringert die Prävalenz und Inzidenz von Zahnkaries erheblich (Jones et al. 2005) und gilt als Erfolgsgeschichte im Bereich der öffentlichen Gesundheit (Easley 1995). Unsere Ergebnisse müssen in anderen Studienpopulationen bestätigt werden, und es bedarf weiterer Forschung, um festzustellen, wie die in unserer Studienpopulation gemessenen Fluoridkonzentrationen im Urin mit Fluoridexpositionen infolge absichtlicher Nahrungsergänzung und Umweltverschmutzung zusammenhängen. Unsere Ergebnisse, kombiniert mit Beweisen aus bestehenden Tier- und Humanstudien, unterstreichen jedoch die Notwendigkeit weiterer Forschung zu möglichen Nebenwirkungen von Fluorid, insbesondere bei schwangeren Frauen und Kindern, und um sicherzustellen, dass die Vorteile einer Fluoridergänzung auf Bevölkerungsebene alle möglichen Risiken überwiegen.
Diese Studie wurde von den US National Institutes of Health (NIH; Zuschüsse R01ES021446 und R01-ES007821), dem National Institute of Environmental Health Sciences/der US Environmental Protection Agency (NIEHS/EPA; Zuschuss P01ES022844), dem NIEHS (Zuschuss P42-ES05947 und NIEHS Center Grant P30ES017885) und dem National Institute of Public Health/Gesundheitsministerium von Mexiko unterstützt. Das American British Cowdray Hospital stellte die für diese Forschung genutzten Einrichtungen zur Verfügung. Der Inhalt dieses Artikels liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und spiegelt nicht notwendigerweise die offizielle Meinung des NIEHS, NIH oder der US EPA wider. David Bellinger war an der Gestaltung und Durchführung der kognitiven Tests dieser Studie beteiligt.
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VOLLTEXT-STUDIE ONLINE AUF https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP655
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