Abstrakt

VOLLTEXT

Wichtige Punkte

Frage  Gibt es einen Zusammenhang zwischen der Fluoridexposition der Mutter während der Schwangerschaft und dem IQ der Kindheit in einer kanadischen Kohorte, die optimal fluoridiertes Wasser erhält?

Befund  In dieser prospektiven Geburtskohortenstudie wurde die Fluoridexposition während der Schwangerschaft mit niedrigeren IQ-Werten bei Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren in Verbindung gebracht.

Bedeutung  Eine Fluoridexposition während der Schwangerschaft kann negative Auswirkungen auf die geistige Entwicklung des Kindes haben, weshalb möglicherweise eine Verringerung der Fluorideinnahme während der Schwangerschaft erforderlich ist.

Bedeutung  Die potenzielle Neurotoxizität einer Fluoridexposition, die zu Kontroversen hinsichtlich der Fluoridierung des Trinkwassers geführt hat, ist weiterhin unklar.

Ziel  Ziel war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Fluoridexposition während der Schwangerschaft und IQ-Werten in einer prospektiven Geburtskohorte.

Design, Einstellung und Teilnehmer  Diese prospektive, multizentrische Geburtskohortenstudie verwendete Informationen aus der Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals-Kohorte. Die Kinder wurden zwischen 2008 und 2012 geboren; 41 % lebten in Gemeinden, die mit fluoridiertem Leitungswasser versorgt wurden. Die Studienstichprobe umfasste 601 Mutter-Kind-Paare aus 6 großen Städten in Kanada; die Kinder waren zum Zeitpunkt der Untersuchung zwischen 3 und 4 Jahre alt. Die Daten wurden zwischen März 2017 und Januar 2019 analysiert.

Belichten  Fluorid im mütterlichen Urin (MUFSG), angepasst an das spezifische Gewicht und gemittelt über 3 Trimester, verfügbar für 512 schwangere Frauen, sowie selbstberichtete tägliche Fluoridaufnahme der Mutter durch Wasser- und Getränkekonsum, verfügbar für 400 schwangere Frauen.

Hauptziele und Maßnahmen  Der IQ von Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren wurde mithilfe der Wechsler Primary and Preschool Scale of Intelligence-III ermittelt. Mithilfe multipler linearer Regressionsanalysen wurden die kovariatsbereinigten Assoziationen zwischen den einzelnen Fluoridexpositionsmaßen und dem IQ-Wert untersucht.

Ergebnisse  Bei 512 Mutter-Kind-Paaren betrug das mittlere (SD) Einschreibungsalter der Mütter 32.3 (5.1) Jahre, 463 (90%) waren weiß und 264 Kinder (52%) waren weiblich. Daten zu MUFSG Konzentrationen, IQ-Werte und vollständige Kovariaten lagen für 512 Mutter-Kind-Paare vor; Daten zur Fluoridaufnahme der Mutter und zum IQ der Kinder lagen für 400 von 601 Mutter-Kind-Paaren vor. Frauen, die in Gebieten mit fluoridiertem Leitungswasser (n = 141) lebten, hatten im Vergleich zu nicht fluoridiertem Wasser (n = 228) einen signifikant höheren mittleren (SD) MUFSG Konzentrationen (0.69 [0.42] mg/l vs. 0.40 [0.27] mg/l; P = 001; zur Umrechnung in Millimol pro Liter mit 0.05263 multiplizieren) und Fluoridaufnahmemengen (0.93 [0.43] vs. 0.30 [0.26] mg Fluorid pro Tag; P = .001). Die Kinder hatten durchschnittliche (SD) IQ-Werte von 107.16 (13.26), Bereich 52–143, wobei die Mädchen deutlich höhere durchschnittliche (SD) Werte zeigten als die Jungen: 109.56 (11.96) gegenüber 104.61 (14.09); P = .001. Es gab eine signifikante Interaktion (P = .02) zwischen Kindesgeschlecht und MUFSG (6.89; 95% CI, 0.96-12.82), was auf einen unterschiedlichen Zusammenhang zwischen Jungen und Mädchen hinweist. Ein Anstieg des MUF um 1 mg/lSG war mit einem um 4.49 Punkte niedrigeren IQ-Wert (95% KI, -8.38 bis -0.60) bei Jungen verbunden, aber es gab keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit IQ-Werten bei Mädchen (B = 2.40; 95 % KI, -2.53 bis 7.33). Eine um 1 mg höhere tägliche Fluoridaufnahme bei schwangeren Frauen war mit einem um 3.66 niedrigeren IQ-Wert (95 % KI, -7.16 bis -0.14) bei Jungen und Mädchen verbunden.

Schlussfolgerungen und Relevanz  In dieser Studie wurde eine höhere Fluoridbelastung der Mutter während der Schwangerschaft mit niedrigeren IQ-Werten bei Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass möglicherweise eine Reduzierung der Fluoridaufnahme während der Schwangerschaft erforderlich ist.

Einleitung

Seit Jahrzehnten wird die Fluoridierung des Trinkwassers zur Vorbeugung von Karies eingesetzt. Etwa 66 % der US-Bürger, 38 % der Einwohner Kanadas und 3 % der Einwohner Europas erhalten fluoridiertes Wasser.1 In fluoridierten Gemeinden macht Fluorid aus Wasser und mit Leitungswasser hergestellten Getränken 60 bis 80 Prozent der täglichen Fluoridaufnahme von Jugendlichen und Erwachsenen aus.2

Fluorid passiert die Plazenta,3 und Laborstudien zeigen, dass es sich in Gehirnregionen ansammelt, die für Lernen und Gedächtnis verantwortlich sind4 und verändert Proteine ​​und Neurotransmitter im zentralen Nervensystem.5 Eine höhere Fluoridbelastung durch Trinkwasser wurde in einer Metaanalyse mit geringerer Intelligenz bei Kindern in Verbindung gebracht6 von 27 epidemiologischen Studien und in Studien7,8 einschließlich Biomarkern für Fluoridexposition. Die meisten früheren Studien waren jedoch Querschnittsstudien und wurden in Regionen mit höheren Fluoridkonzentrationen im Wasser (0.88–31.6 mg/l; zur Umrechnung in Millimol pro Liter mit 0.05263 multiplizieren) als den in Nordamerika als optimal betrachteten Werten (d. h. 0.7 mg/l) durchgeführt.9 Darüber hinaus wurde in den meisten Studien die Belastung während der Entwicklung des fötalen Gehirns nicht gemessen. In einer Längsschnittstudie zur Geburtskohorte mit 299 Mutter-Kind-Paaren in Mexiko-Stadt, Mexiko, wurde ein Anstieg der Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin (MUF) um 1 mg/l mit einem um 6 Punkte (95% KI, -10.84 bis -1.74) niedrigeren IQ-Wert bei Kindern im Schulalter in Verbindung gebracht.10 In derselben Kohorte wurde MUF auch mit mehr Symptomen in Verbindung gebracht, die einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung ähnelten.11 Die Fluoridkonzentrationen im Urin schwangerer Frauen, die in fluoridierten Gemeinden in Kanada leben, ähneln den Konzentrationen schwangerer Frauen, die in Mexiko-Stadt leben.12 Es ist jedoch unklar, ob die Fluoridexposition während der Schwangerschaft mit kognitiven Defiziten bei einer Bevölkerung einhergeht, die optimal fluoridiertes Wasser erhält.

In dieser Studie wurde untersucht, ob die Fluoridexposition während der Schwangerschaft mit den IQ-Werten von Kindern einer kanadischen Geburtskohorte zusammenhängt, in der 40 % der Stichprobe mit fluoridiertem Leitungswasser versorgt wurden.

Methoden
Studienkohorte

Zwischen 2008 und 2011 rekrutierte das Programm Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) 2001 schwangere Frauen aus 10 Städten in ganz Kanada. Frauen, die Englisch oder Französisch sprechen konnten, älter als 18 Jahre waren und sich in den ersten 14 Wochen der Schwangerschaft befanden, wurden aus pränatalen Kliniken rekrutiert. Teilnehmerinnen mit bekannten fetalen Anomalien, medizinischen Komplikationen oder illegalem Drogenkonsum während der Schwangerschaft wurden nicht rekrutiert. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Beschreibung des Kohortenprofils.13

Eine Teilmenge von 610 Kindern der MIREC-Studie wurde für die Entwicklungsphase der Studie im Alter von 3 bis 4 Jahren ausgewertet; diese Kinder wurden aus 6 von 10 Städten rekrutiert, die in der ursprünglichen Kohorte enthalten waren: Vancouver, Montreal, Kingston, Toronto, Hamilton und Halifax. Aufgrund von Budgetbeschränkungen wurde die Rekrutierung auf die 6 Städte mit den meisten Teilnehmern beschränkt, die während des Datenerfassungszeitraums in die für die Tests erforderliche Altersspanne fielen. Von den 610 Kindern absolvierten 601 (98.5 %) die neurologischen Entwicklungstests; 254 (42.3 %) dieser Kinder lebten in nicht fluoridierten Regionen und 180 (30 %) in fluoridierten Regionen; bei 167 (27.7 %) war der Fluoridierungsstatus aufgrund fehlender Wasserdaten unbekannt oder sie gaben an, kein Leitungswasser zu trinken (Abbildung 1).

Diese Studie wurde von den Forschungsethikkommissionen von Health Canada, der York University und der Indiana University genehmigt. Alle Frauen unterzeichneten Einverständniserklärungen für Mutter und Kind.

Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin

Wir verwendeten die mittleren Konzentrationen von MUF, die in Urinproben gemessen wurden, die in jedem Trimester der Schwangerschaft bei einem Mittelwert (SD) von 11.57 (1.57), 19.11 (2.39) und 33.11 (1.50) Schwangerschaftswochen gesammelt wurden. Aufgrund der Variabilität der Fluoridmessung im Urin und der Fluoridaufnahme während der Schwangerschaft14 Wir haben nur Frauen einbezogen, die alle 3 Urinproben hatten. In unserer vorherigen Arbeit waren diese Proben mäßig korreliert; der Intraklassenkorrelationskoeffizient (ICC) lag zwischen 0.37 und 0.40.12

Die Fluoridkonzentration im Urin wurde an der Indiana University School of Dentistry mithilfe einer Modifikation des Mikrodiffusionsverfahrens mit Hexamethyldisiloxan (Sigma Chemical Co) analysiert.15 und in unserer früheren Arbeit beschrieben.12 Die Fluoridkonzentration konnte bis auf 0.02 mg/l gemessen werden. Wir haben 2 Proben (0.002 %) ausgeschlossen, da die Messwerte den höchsten Konzentrationsstandard (5 mg/l) überschritten und es weniger sicher war, dass es sich dabei um repräsentative Belastungswerte handelte.

Um die Schwankungen in der Urinverdünnung zum Zeitpunkt der Messung zu berücksichtigen, haben wir die MUF-Konzentrationen anhand der folgenden Gleichung an das spezifische Gewicht (SG) angepasst: MUFSG = MUFi × (SGM-1)/(SGi-1), wobei MUFSG ist die SG-bereinigte Fluoridkonzentration (in Milligramm Fluorid pro Liter), MUFi ist die beobachtete Fluoridkonzentration, SGi ist die SG der einzelnen Urinprobe und SGM ist der mittlere SG-Wert für die Kohorte.16 Zum Vergleich haben wir auch MUF mit derselben Kreatinin-Anpassungsmethode angepasst, die in der mexikanischen Kohorte von 2017 verwendet wurde.10

Fluoridkonzentration im Wasser

Wenn dem kommunalen Trinkwasser Fluorid zugesetzt wurde, wurde der Fluoridgehalt in Wasseraufbereitungsanlagen täglich gemessen, und wenn dem Wasser kein Fluorid zugesetzt wurde, wöchentlich oder monatlich.12 Wir haben die Postleitzahlen der Teilnehmerinnen den Zonen der Wasseraufbereitungsanlagen zugeordnet, um die Fluoridkonzentration im Wasser für jede Frau durch Mittelung der Fluoridkonzentrationen im Wasser (in Milligramm pro Liter) während der Dauer der Schwangerschaft schätzen zu können. Wir haben nur Frauen einbezogen, die angaben, während der Schwangerschaft Leitungswasser getrunken zu haben.

Tägliche Fluoridaufnahme bei Müttern

Informationen zum Konsum von Leitungswasser und anderen wasserbasierten Getränken (Tee und Kaffee) haben wir aus einem Selbstauskunftsfragebogen erhalten, den die Mütter im ersten und dritten Trimester ausgefüllt haben. Dieser Fragebogen wurde in der ursprünglichen MREC-Kohorte verwendet und wurde nicht validiert. Außerdem haben wir für diese Studie Methoden zur Schätzung und Berechnung der Fluoridaufnahme entwickelt, die noch nicht validiert wurden. Um die Fluoridaufnahme aus dem täglich konsumierten Leitungswasser (Milligramm pro Tag) zu schätzen, haben wir den Wasser- und Getränkekonsum jeder Frau mit ihrer Fluoridkonzentration im Wasser (gemittelt über die Schwangerschaft) multipliziert und mit 0.2 multipliziert (Fluoridgehalt für eine 200-ml-Tasse). Da schwarzer Tee einen hohen Fluoridgehalt (2.6 mg/l) aufweist,17, 18 Wir haben außerdem die Menge an Fluorid geschätzt, die wir durch schwarzen Tee zu uns nehmen, indem wir jede Tasse schwarzen Tee mit 0.52 mg multipliziert haben (durchschnittlicher Fluoridgehalt in einer 200-ml-Tasse schwarzen Tees, der mit deionisiertem Wasser zubereitet wurde) und dies zur Variable der Fluoridaufnahme addiert haben. Grüner Tee enthält ebenfalls unterschiedliche Mengen an Fluorid; daher haben wir den Mittelwert für die vom US-Landwirtschaftsministerium aufgelisteten grünen Tees verwendet (1.935 mg/l).18 Wir haben jede Tasse grünen Tee mit 0.387 mg (Fluoridgehalt in einer 200-ml-Tasse grünen Tees, zubereitet mit deionisiertem Wasser) multipliziert und dies zur Variable der Fluoridaufnahme hinzugefügt.

Primäre Ergebnisse

Wir haben die intellektuellen Fähigkeiten der Kinder mit der Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, 3. Ausgabe, bewertet. Der Full Scale IQ (FSIQ), ein Maß für die allgemeine intellektuelle Leistungsfähigkeit, war das wichtigste Ergebnis. Wir haben auch den verbalen IQ (VIQ) bewertet, der verbales Denken und Verständnis repräsentiert, und den Performance-IQ (PIQ), der nonverbales Denken, räumliche Verarbeitung und visuell-motorische Fähigkeiten repräsentiert.

Kovariaten

Wir wählten Kovariaten aus einer Reihe etablierter Faktoren aus, die mit dem Fluoridstoffwechsel (z. B. Zeit der Entleerung und Zeit seit der letzten Entleerung) und den intellektuellen Fähigkeiten der Kinder (z. B. Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, Schwangerschaftsalter und Parität) in Zusammenhang stehen (Tabelle 1). Die Rasse/Ethnie der Mutter wurde als weiß oder andere kodiert, und die Ausbildung der Mutter wurde als Bachelor-Abschluss oder höher oder Berufsschulabschluss oder niedriger kodiert. Die Qualität der häuslichen Umgebung eines Kindes wurde mit der Home Observation for Measurement of the Environment (HOME)–Revised Edition gemessen.19 auf einer kontinuierlichen Skala. Wir kontrollierten auch für die Stadt und schlossen in einigen Modellen die selbstberichtete Belastung durch Passivrauchen (ja/nein) als Kovariate ein.

Statistische Analysen

In unserer primären Analyse verwendeten wir lineare Regressionsanalysen, um die Zusammenhänge zwischen unseren beiden Maßeinheiten der Fluoridexposition (MUF) abzuschätzen.SG und Fluoridaufnahme) und FSIQ-Werte der Kinder. Zusätzlich zur Bereitstellung des Koeffizienten, der einem Unterschied von 1 mg in der Fluoridexposition entspricht, haben wir auch Koeffizienten geschätzt, die einem Unterschied in der Fluoridexposition im Bereich des 25. bis 75. Perzentils entsprechen (was einem Unterschied von 0.33 mg/L und 0.62 mg F/d in MUF entspricht).SG und Fluoridaufnahme) sowie der 10. bis 90. Perzentilbereich (was einem Unterschied von 0.70 mg/L und 1.04 mg F/d in MUF entsprichtSG und Fluoridaufnahme).

Wir haben eine Kovariate im Modell beibehalten, wenn sie P Der Wert war kleiner als .20 oder seine Einbeziehung veränderte den Regressionskoeffizienten des variablen assoziierten Faktors in einem der IQ-Modelle um mehr als 10 %. Die Regressionsdiagnostik bestätigte, dass es in keinem der IQ-Modelle mit MUF Probleme mit Kollinearität gab.SG oder Fluoridaufnahme (Varianzinflationsfaktor <2 für alle Kovariaten). Die Residuen jedes Modells waren annähernd normal verteilt und ihre QQ-Diagramme zeigten keine extremen Ausreißer. Diagramme der Residuen gegenüber angepassten Werten deuteten nicht auf Annahmeverstöße hin und es gab keine wesentlichen einflussreichen Beobachtungen, gemessen mit der Cook-Distanz. Einschließlich quadratischer oder natürlich-logarithmischer Effekte von MUFSG oder Fluoridaufnahme verbesserten die Regressionsmodelle nicht signifikant. Daher präsentieren wir die leichter zu interpretierenden Schätzungen aus linearen Regressionsmodellen. Zusätzlich untersuchten wir separate Modelle mit 2 linearen Splines, um zu testen, ob die MUFSG Der Zusammenhang unterschied sich signifikant zwischen niedrigeren und höheren MUF-WertenSG basierend auf 3 Knoten, die auf 0.5 mg/L (mittlerer MUF) eingestellt wurdenSG), 0.8 mg/l (Schwellenwert im mexikanischen Geburtsjahrgang),10 und 1 mg/l (optimale Konzentration in den USA bis 2015).20 Für die Fluoridaufnahme wurden Knoten bei 0.4 mg (durchschnittliche Fluoridaufnahme), 0.8 mg und 1 mg (gemäß MUF) festgelegt.SG). Wir haben in allen Modellen auch geschlechtsspezifische Zusammenhänge untersucht, indem wir die Wechselwirkungen zwischen dem Geschlecht des Kindes und jeder Fluoridmaßnahme getestet haben.

In Sensitivitätsanalysen haben wir geprüft, ob die Assoziationen zwischen MUFSG und IQ wurden durch Bleikonzentrationen im mütterlichen Blut beeinflusst,21 Quecksilber,21 Mangan,21, 22 Perfluoroctansäure,23 oder Arsen im Urin.24 Wir führten auch Sensitivitätsanalysen durch, indem wir IQ-Werte entfernten, die größer oder kleiner als 2.5 Standardabweichungen vom Stichprobenmittelwert waren. Zusätzlich untersuchten wir, ob die Verwendung von MUF, angepasst an Kreatinin statt SG, die Ergebnisse beeinflusste.

In zusätzlichen Analysen untersuchten wir den Zusammenhang zwischen unseren beiden Messungen der Fluoridexposition (MUFSG und Fluoridaufnahme) mit VIQ und PIQ. Zusätzlich untersuchten wir, ob die Fluoridkonzentration im Wasser mit den FSIQ-, VIQ- und PIQ-Werten zusammenhängt.

Für alle Analysen wurden statistische Signifikanztests mit einer Fehlerquote Typ I von 5 % verwendet, um Geschlechterinteraktionen zu testen, während 95 %-Konfidenzintervalle zur Schätzung der Unsicherheit verwendet wurden. Die Analysen wurden mit der Software R (R Foundation) durchgeführt.25 Die P Das Signifikanzniveau betrug 05 und alle Tests waren zweiseitig.

Ergebnisse

Für die erste Messung der Fluoridexposition, MUFSGBei 512 von 601 Mutter-Kind-Paaren (85.2%), die die neurologische Entwicklungsuntersuchung abgeschlossen hatten, wurde der Fluoridspiegel im Urin der Mutter in jedem Trimester der Schwangerschaft gemessen und es wurden vollständige Kovariatendaten erhoben (Abbildung 1); 89 (14.8%) wurden wegen fehlender MUF ausgeschlossen.SG in 1 oder mehr Trimestern (n = 75) oder fehlende 1 oder mehr Kovariaten, die in die Regression einbezogen wurden (n = 14) (Abbildung 1). Von den 512 Mutter-Kind-Paaren mit MUFSG Daten (und alle Kovariaten) zeigten, dass 264 Kinder weiblich waren (52 %).

Für die zweite Messgröße der Fluoridexposition, die Fluoridaufnahme aus einem Fragebogen für die Mütter, standen Daten für 400 der ursprünglich 601 Mutter-Kind-Paare (66.6 %) zur Verfügung: 201 Frauen (33.4 %) wurden ausgeschlossen, weil sie angaben, kein Leitungswasser zu trinken (n = 59), außerhalb der vorgegebenen Wasseraufbereitungsanlagezone zu leben (n = 108), Daten zum Getränkekonsum fehlten (n = 20) oder Daten zu Kovariaten fehlten (n = 14) (Abbildung 1).

Die durchschnittlichen FSIQ-Werte der Kinder lagen im durchschnittlichen Bereich (bevölkerungsnormiert) (Mittelwert [SD] 107.16 [13.26], Bereich = 52–143), wobei die Mädchen (109.56 [11.96]) deutlich höhere Werte zeigten als die Jungen (104.61 [14.09]). P < .001) (Tabelle 1). Die demografischen Merkmale der 512 Mutter-Kind-Paare, die in die primäre Analyse einbezogen wurden, unterschieden sich nicht wesentlich von der ursprünglichen MIREC-Kohorte oder der Teilmenge von Mutter-Kind-Paaren ohne 3 Urinproben (eTabelle 1 im Anhang). Von den 400 Mutter-Kind-Paaren mit Daten zur Fluoridaufnahme (und allen Kovariaten) waren 118 von 238 (50 %) in der Gruppe, die in einer nicht fluoridierten Region lebte, weiblich und 83 von 162 (51 %) in der Gruppe, die in einer fluoridierten Region lebte, waren weiblich.

Fluoridmessungen

Der mittlere MUFSG Konzentration betrug 0.41 mg/L (Bereich 0.06-2.44 mg/L). Mittlere MUFSG Die Konzentration war bei Frauen (n = 141), die in Gemeinden mit fluoridiertem Trinkwasser (0.69 [0.42] mg/l) lebten, signifikant höher als bei Frauen (n = 228), die in Gemeinden ohne fluoridiertes Trinkwasser (0.40 [0.27] mg/l) lebten; P <.001) (Tabelle 1; Abbildung 2).

Die geschätzte mittlere Fluoridaufnahme betrug 0.39 mg pro Tag (Bereich 0.01–2.65 mg). Wie erwartet war die mittlere (SD) Fluoridaufnahme bei Frauen (162 [40.5 %]), die in Gemeinden mit fluoridiertem Trinkwasser (Mittelwert [SD] 0.93 [0.43] mg) lebten, signifikant höher als bei Frauen (238 [59.5 %]), die in Gemeinden ohne fluoridiertes Trinkwasser (0.30 [0.26] mg) lebten; P <.001) (Tabelle 1; Abbildung 2). Die MUFSG war mäßig korreliert mit der Fluoridaufnahme (r = 0.49; P <.001) und die Fluoridkonzentration im Wasser (r = 0.37; P <001).

Fluoridkonzentrationen im mütterlichen Urin und IQ

Vor der Kovariatenanpassung wurde eine signifikante Interaktion (P für Interaktion = .03) zwischen MUFSG und Kindersex (B = 7.24; 95% CI, 0.81- 13.67) zeigte, dass MUFSG wurde mit FSIQ bei Jungen in Verbindung gebracht; ein Anstieg von 1 mg/L MUFSG war verbunden mit einem 5.01 (95% KI, -9.06 bis -0.97; P = .02) niedrigerer FSIQ-Wert bei Jungen. Im Gegensatz dazuSG war nicht signifikant mit dem FSIQ-Score bei Mädchen verbunden (B = 2.23; 95 %-KI: -2.77 bis 7.23; P = .38) (Tabelle 2).

Unter Berücksichtigung der Kovariablen wurde eine signifikante Interaktion (P für Interaktion = .02) zwischen Geschlecht des Kindes und MUFSG (B = 6.89; 95% CI, 0.96-12.82) zeigte, dass ein Anstieg von 1 mg/L MUFSG war verbunden mit einem 4.49 (95% KI, -8.38 bis -0.60; P = .02) niedrigerer FSIQ-Wert für Jungen. Ein Anstieg vom 10. bis zum 90. Perzentil des MUFSG war mit einem IQ-Rückgang von 3.14 bei Jungen verbunden (Tabelle 2; Abbildung 3). Im Gegensatz dazuSG war nicht signifikant mit dem FSIQ-Score bei Mädchen verbunden (B = 2.43; 95% KI, -2.51 bis 7.36; P = .33).

Geschätzte Fluoridaufnahme und IQ

Eine Erhöhung der Fluoridaufnahme um 1 mg war verbunden mit einem 3.66 (95% KI, -7.16 bis -0.15; P = .04) niedrigerer FSIQ-Wert bei Jungen und Mädchen (Tabelle 2; Abbildung 3). Die Interaktion zwischen Geschlecht des Kindes und Fluoridaufnahme war nicht statistisch signifikant (B = 1.17; 95% KI, -4.08 bis 6.41; P für Interaktion = .66).

Sensitivitätsanalysen

Die Berücksichtigung der Konzentrationen an Blei, Quecksilber, Mangan, Perfluoroctansäure oder Arsen änderte die Gesamtschätzungen der MUF nicht wesentlich.SG für Jungen oder Mädchen (eTabelle 2 im Supplement). Die Verwendung von MUF, angepasst an Kreatinin, veränderte die Assoziationen mit FSIQ nicht wesentlich (eTabelle 2 im Supplement). Die Einbeziehung der Zeit der Entleerung und der Zeit seit der letzten Entleerung veränderte den Regressionskoeffizienten von MUF nicht wesentlichSG bei Jungen oder Mädchen.

Schätzungen zur Bestimmung des Zusammenhangs zwischen MUFSG und PIQ zeigten ein ähnliches Muster mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen MUFSG und Kindersex (P für Interaktion = .007). Eine Erhöhung von 1 mg/L MUFSG war verbunden mit einem 4.63 (95% KI, -9.01 bis -0.25; P = .04) niedrigerer PIQ-Score bei Jungen, aber der Zusammenhang war bei Mädchen nicht statistisch signifikant (B = 4.51; 95% KI, -1.02 bis 10.05; P = .11). Eine Erhöhung um 1 mg/L MUFSG war nicht signifikant mit VIQ bei Jungen assoziiert (B = -2.85; 95 %-KI: -6.65 bis 0.95; P = .14) oder Mädchen (B = 0.55; 95 %-KI: -4.28 bis 5.37; P = .82); die Interaktion zwischen MUFSG und das Geschlecht der Kinder war nicht statistisch signifikant (P für Interaktion = .25) (eTabelle 3 im Supplement).

Im Einklang mit den Ergebnissen zur geschätzten Fluoridaufnahme der Mutter war eine erhöhte Fluoridkonzentration im Wasser (pro 1 mg/l) mit einem um 5.29 (95 % KI, -10.39 bis -0.19) niedrigeren FSIQ-Score bei Jungen und Mädchen und einem um 13.79 (95 % KI, -18.82 bis -7.28) niedrigeren PIQ-Score verbunden (eTabelle 4 im Anhang).

Diskussion

Anhand einer prospektiven kanadischen Geburtskohorte fanden wir heraus, dass eine geschätzte Exposition der Mutter gegenüber höheren Fluoridwerten während der Schwangerschaft mit niedrigeren IQ-Werten bei Kindern verbunden war. Dieser Zusammenhang wurde durch konvergierende Ergebnisse aus zwei Messungen der Fluoridexposition während der Schwangerschaft unterstützt. Ein Unterschied in MUFSG über den Interquartilbereich für die gesamte Probe (d. h. 0.33 mg/L), was ungefähr der Differenz zwischen MUFSG Konzentration für schwangere Frauen, die in einer fluoridierten gegenüber einer nicht fluoridierten Gemeinschaft leben, war mit einem IQ-Rückgang von 1.5 Punkten bei Jungen verbunden. Eine Erhöhung der MUF um 0.70 mg/LSG Konzentrationsmangel war mit einem IQ-Rückgang von 3 Punkten bei Jungen verbunden; etwa die Hälfte der Frauen, die in einer fluoridierten Gemeinde leben, haben einen MUFSG gleich oder größer als 0.70 mg/l. Diese Ergebnisse änderten sich nicht nennenswert, nachdem andere wichtige Belastungen wie Blei, Arsen und Quecksilber kontrolliert wurden.

Unseres Wissens ist diese Studie die erste, die die Fluoridexposition in einer großen Geburtskohorte schätzt, die optimal fluoridiertes Wasser erhält. Diese Ergebnisse stimmen mit denen einer mexikanischen Geburtskohortenstudie überein, die einen Rückgang des IQ bei Kindern im Vorschulalter um 6.3 gegenüber einem Rückgang bei Jungen um 4.5 pro 1 mg/l MUF in unserer Studie feststellte.10 Die Erkenntnisse der aktuellen Untersuchung stehen zudem im Einklang mit ökologischen Studien, die einen Zusammenhang zwischen höherer Fluoridbelastung und geringeren intellektuellen Fähigkeiten bei Kindern nachgewiesen haben.7, 8,26 Zusammengefasst belegen diese Erkenntnisse, dass eine Fluoridexposition während der Schwangerschaft mit neurokognitiven Defiziten verbunden sein könnte.

Im Gegensatz zur mexikanischen Studie10 der Zusammenhang zwischen höherer MUFSG Konzentrationen und niedrigere IQ-Werte wurden nur bei Jungen, nicht aber bei Mädchen beobachtet. Studien zur Fluoridexposition von Föten und in der frühen Kindheit und zum IQ haben Unterschiede zwischen den Geschlechtern selten untersucht; von den Studien, die dies taten, wurde in einigen Fällen kein Unterschied zwischen den Geschlechtern festgestellt.10, 27-29 Die meisten Studien an Ratten konzentrierten sich auf die Fluoridexposition männlicher Ratten.30 obwohl 1 Studie31 zeigte, dass männliche Ratten empfindlicher auf neurokognitive Effekte der Fluoridexposition des Fötus reagierten. Ob Jungen potenziell anfälliger für neurokognitive Effekte im Zusammenhang mit Fluoridexposition sind, muss noch weiter untersucht werden, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Jungen häufiger an neurologischen Entwicklungsstörungen wie ADHS, Lernschwierigkeiten und geistigen Behinderungen leiden.32 Wie bei anderen Neurotoxinen gezeigt, können sich die negativen Auswirkungen einer frühen Fluoridexposition bei Mädchen und Jungen unterschiedlich äußern.33-36

Die Schätzung der Fluoridaufnahme der Mutter während der Schwangerschaft in dieser Studie ergab, dass eine Erhöhung von 1 mg Fluorid mit einem Rückgang von 3.7 IQ-Punkten bei Jungen und Mädchen verbunden war. Der für die Fluoridaufnahme bei Jungen und Mädchen beobachtete Befund könnte die postnatale Fluoridexposition widerspiegeln, während MUF in erster Linie die pränatale Exposition erfasst. Wichtig ist, dass wir bei der Schätzung der Fluoridaufnahme der Mutter Frauen ausschlossen, die angaben, kein Leitungswasser zu trinken, und die Fluoridmessungen im Wasser dem Zeitpunkt der Schwangerschaft anpassten. Keine der im kommunalen Trinkwasser gemessenen Fluoridkonzentrationen war höher als die von Health Canada festgelegte maximal zulässige Konzentration von 1.5 mg/l; die meisten (94.3 %) lagen unter dem als optimal erachteten Wert von 0.7 mg/l.37

Die Fluoridierung des Wassers wurde in den 1950er Jahren eingeführt, um Zahnkaries vorzubeugen, bevor fluoridierte Zahnpflegeprodukte weit verbreitet waren. Ursprünglich legte der US Public Health Service die optimale Fluoridkonzentration im Wasser auf 0.7 bis 1.2 mg/l fest, um die Karies so weit wie möglich zu reduzieren und das Risiko einer Zahnschmelzfluorose zu minimieren.38 Fluorose oder Fleckenbildung ist ein Symptom einer übermäßigen Fluoridaufnahme aus jeglicher Quelle während der Zahnentwicklung. Im Jahr 2012 litten 68 % der Jugendlichen unter sehr leichter bis schwerer Zahnschmelzfluorose.39 Die höhere Prävalenz von Zahnschmelzfluorose, insbesondere in fluoridierten Gebieten,40 löste erneute Besorgnis über die übermäßige Aufnahme von Fluorid aus. Im Jahr 2015, als Reaktion auf die Fluoridüberbelastung und die steigenden Raten von Zahnschmelzfluorose,39, 41, 42 Der US-Gesundheitsdienst empfiehlt eine optimale Fluoridkonzentration von 0.7 mg/l, was der empfohlenen Menge an Fluorid entspricht, die dem Trinkwasser in Kanada zur Kariesvorbeugung zugesetzt wird. Die positiven Auswirkungen von Fluorid treten jedoch vor allem an der Zahnoberfläche auf, nachdem die Zähne durchgebrochen sind.43 Aus diesem Grund bietet eine systemische Fluoridexposition während der Schwangerschaft keinen Nutzen für die Kariesvorbeugung bei den Nachkommen.44 Die Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und niedrigeren IQ-Werten geben Anlass zu neuen Bedenken hinsichtlich einer kumulativen Fluoridexposition während der Schwangerschaft, selbst bei schwangeren Frauen, die optimal fluoridiertem Wasser ausgesetzt sind.

Starken und Einschränkungen

Unsere Studie hat mehrere Stärken und Schwächen. Erstens hat Fluorid im Urin eine kurze Halbwertszeit (ungefähr 5 Stunden) und hängt von Verhaltensweisen ab, die in unserer Studie nicht kontrolliert wurden, wie z. B. dem Konsum von fluoridfreiem Mineralwasser oder dem Schlucken von Zahnpasta vor der Urinprobe. Wir minimierten diese Einschränkung, indem wir 3 aufeinanderfolgende Urinproben verwendeten und den Zeitpunkt der Urinprobenentnahme und die Zeit seit dem letzten Wasserlassen testeten, aber diese Variablen veränderten unsere Ergebnisse nicht. Zweitens, obwohl eine höhere Fluoridaufnahme durch die Mutter mit höheren Fluoridspiegeln im Plasma des Fötus einhergeht,45 selbst serielle Urinproben der Mutter können die Belastung des Fötus während der Schwangerschaft nicht genau wiedergeben. Drittens haben wir zwar bei unseren Analysen eine umfassende Reihe von Kovariablen kontrolliert, aber keine Daten zum IQ der Mutter. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass die Fluoridexposition je nach IQ der Mutter unterschiedlich ist; unsere vorherige Studie hat keinen signifikanten Zusammenhang zwischen MUF-Werten und dem Bildungsniveau der Mutter festgestellt.12 Außerdem besaß ein größerer Anteil der Frauen, die in fluoridierten Gemeinden leben (124 [76 %]), einen Universitätsabschluss als die Frauen in nicht fluoridierten Gemeinden (158 [66 %]). Trotz unserer umfassenden Palette einbezogener Kovariaten konnte dieses Design der Beobachtungsstudie die Möglichkeit anderer nicht gemessener verbleibender Störfaktoren nicht berücksichtigen. Viertens wurde bei der Fluoridaufnahme nicht die tatsächliche Fluoridkonzentration im Leitungswasser im Haushalt der Teilnehmerinnen gemessen; in Toronto beispielsweise versorgen mehrere Wasseraufbereitungsanlagen denselben Haushalt. Ebenso berücksichtigte unsere Schätzung der Fluoridaufnahme nur Fluorid aus Getränken; Fluorid aus anderen Quellen wie Zahnpflegeprodukten oder Nahrungsmitteln wurde nicht einbezogen. Außerdem waren die Daten zur Fluoridaufnahme durch Selbstauskünfte der Mütter zum täglichen Getränkekonsum begrenzt, die zu zwei Zeitpunkten während der Schwangerschaft erhoben wurden, und es fehlten uns Informationen zu bestimmten Teemarken.17, 18 Darüber hinaus wurden unsere Methoden zur Schätzung der Fluoridaufnahme der Mutter nicht validiert; wir zeigen jedoch Konstruktvalidität mit MUF. Fünftens umfasste diese Studie keine Bewertung der postnatalen Fluoridexposition oder des Fluorideinkonsums. Unsere zukünftigen Analysen werden jedoch die Fluoridexposition in der MIREC-Kohorte im Säuglings- und Kleinkindalter bewerten.

Schlussfolgerungen

In dieser prospektiven Geburtskohortenstudie aus 6 Städten in Kanada wurde eine höhere Fluoridbelastung während der Schwangerschaft mit niedrigeren IQ-Werten bei Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse wurden bei Fluoridwerten beobachtet, die typischerweise bei weißen nordamerikanischen Frauen vorkommen. Dies weist auf die mögliche Notwendigkeit hin, die Fluoridaufnahme während der Schwangerschaft zu reduzieren.

Article Information

Korrespondierender Autor: Christine Till, PhD, Abteilung für Psychologie, York University, 4700 Keele St, Toronto, ON M3J 1P3, Kanada (ctill@yorku.ca).

Akzeptiert zur Veröffentlichung: April 4, 2019.

Online veröffentlicht: 19. August 2019. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.1729

Offener Zugang: Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der CC-BY-Lizenz verbreitet wird. © 2019 Green R et al. JAMA Pediatrics.

Autorenbeiträge: Frau Green und Dr. Till hatten vollständigen Zugriff auf sämtliche Daten der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.

Konzept und Design: Grün, Lanphear, Martinez-Mier, Ayotte, Muckle, Till.

Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten: Alle Autoren

Ausarbeitung des Manuskripts: Grün, Flora, Martinez-Mier, Muckle, Till.

Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte: Alle Autoren

Statistische Analyse: Grün, Hornung, Flora, Till.

Erhaltene Finanzierung: Lanphear, Muckle, Till.

Administrative, technische oder materielle Unterstützung: Green, Lanphear, Martinez-Mier, Ayotte, Till.

Aufsicht: Flora, Till.

Interessenkonflikte: Dr. Lanphear berichtet, dass er als Sachverständiger in einem bevorstehenden Verfahren gegen die US-Umweltschutzbehörde und die Fluoridierung von Trinkwasser tätig war, dafür aber keine Bezahlung erhielt. Dr. Hornung berichtete, dass er während der Durchführung der Studie persönliche Honorare von der York University erhalten habe. Dr. Martinez-Mier berichtete, dass er während der Durchführung der Studie Zuschüsse von den National Institutes of Health erhalten habe. Weitere Angaben wurden nicht gemacht.

Finanzierung / Unterstützung: Diese Studie wurde durch ein Stipendium des National Institute of Environmental Health Science (Stipendium R21ES027044) finanziert. Die Mutter-Kind-Forschung zu Umweltchemikalien wurde vom Chemicals Management Plan von Health Canada, dem Umweltministerium von Ontario und den Canadian Institutes for Health Research (Stipendium MOP-81285) unterstützt.

Zusätzliche Beiträge: Wir danken Nicole Lupien, BA, Stéphanie Bastien, BA, und Romy-Leigh McMaster, BA (Centre de Recherche, CHU Sainte-Justine), und dem MIREC-Studienkoordinationspersonal für ihre administrative Unterstützung sowie der MIREC-Studiengruppe aus Forschern und Prüfärzten vor Ort; Alain Leblanc, PhD, Insitut National de Santé Publique du Québec, für die Messung des Kreatinins im Urin; Christine Buckley, MSc, Frank Lippert, PhD, und Prithvi Chandrappa, MSc (Indiana University School of Dentistry), für ihre Analyse des Fluoridgehalts im Urin an der Indiana University School of Dentistry; Maddy Blazer, BA, York University, für ihre Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts; Linda Farmus, MA, York University, für die statistische Beratung; und John Minnery, PhD, Public Health Ontario, für seine wertvolle technische Beratung bezüglich der Fluoridierung des Wassers. Wir danken außerdem dem Personal der kommunalen Wasseraufbereitungsanlagen, das uns dabei geholfen hat, die Fluoriddaten des Wassers für diese Studie bereitzustellen. Für diese Beiträge wurde keine Gegenleistung von einem Finanzierungssponsor erhalten.

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*Originalartikel online unter https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2748634
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