Zusammenhang zwischen Fluorid-Biomarker-Werten und dem Schweregrad der Osteoarthritis: Eine Querschnittsstudie aus einer Fluorose-endemischen Region in Indien.

Hintergrund: Arthrose ist weltweit eine Hauptursache für Behinderungen. Jüngste Erkenntnisse deuten auf eine mögliche Rolle von Fluorid in der Umwelt bei der Degeneration des Bewegungsapparates hin.

Ziel: Bewertung des Zusammenhangs zwischen den Fluoridkonzentrationen in Serum, Urin und Trinkwasser und dem Schweregrad der Osteoarthritis bei Erwachsenen aus einer Fluorose-endemischen Region.

Methoden: In dieser Querschnittsstudie wurden 119 Erwachsene aus Yadadri-Bhuvanagiri, Telangana, mit radiologisch bestätigter Kniearthrose untersucht. Der Schweregrad der Arthrose wurde nach dem Kellgren-Lawrence-System (KL-System) bestimmt. Schmerzen und Funktion wurden mithilfe der visuellen Analogskala (VAS) und des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) beurteilt. Die Fluoridkonzentrationen in Serum, Urin und Trinkwasser wurden als Biomarker für die systemische und umweltbedingte Fluoridbelastung gemessen.

Ergebnisse: Bei 60 (50.4 %) der Teilnehmenden wurde eine mittelgradige bis schwere Arthrose (KL-Grad 3–4) festgestellt. In dieser Gruppe wurden signifikant höhere Serumfluoridwerte beobachtet (p = 0.007). Die Nutzung von unbehandeltem Grundwasser war mit einer fortgeschrittenen Arthrose assoziiert (OR: 3.6; KI: 1.3–9.8). Die Wasseraufbereitung mittels Umkehrosmoseanlagen korrelierte mit besseren VAS- (p = 0.02) und KOOS-Werten (p = 0.05).

Schlussfolgerung: Erhöhte Fluorid-Biomarkerwerte, insbesondere im Serum, korrelieren signifikant mit einem höheren Schweregrad der Osteoarthritis. Strategien des öffentlichen Gesundheitswesens, die auf den Zugang zu sauberem Trinkwasser und die regelmäßige Fluoridüberwachung abzielen, können die Belastung durch Osteoarthritis in Endemiegebieten verringern.

Einführung

Osteoarthritis (OA) ist weltweit die häufigste chronische Gelenkerkrankung und trägt maßgeblich zur Behinderung älterer Erwachsener bei. Sie ist gekennzeichnet durch fortschreitenden Abbau des Gelenkknorpels, subchondrale Knochenumbauprozesse, Osteophytenbildung und Synovialitis, was zu Schmerzen, Steifheit, eingeschränkter Beweglichkeit und einer verminderten Lebensqualität führt [1,2] . Laut der Global Burden of Disease (GBD) Studie 2019 lebten weltweit 528 Millionen Menschen mit OA, wobei allein die Kniearthrose eine altersstandardisierte Rate von 138.2 verlorenen Lebensjahren aufgrund von Krankheit (YLD) pro 100,000 Einwohner verursachte. Darüber hinaus waren 22.4 % der durch Kniearthrose bedingten YLD auf einen hohen BMI zurückzuführen, was die bedeutende Rolle modifizierbarer metabolischer Risikofaktoren unterstreicht [3].

Während traditionelle Risikofaktoren wie mechanische Belastung, Alter, Adipositas, Trauma und genetische Prädisposition gut dokumentiert sind [4] , rücken Umwelteinflüsse und metabolische Faktoren, insbesondere die Fluoridbelastung, bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Arthrose zunehmend in den Fokus. Choubisa dokumentierte eine weit verbreitete Zahn- und Skelettfluorose im südlichen Rajasthan und unterstrich damit die Schwere der endemischen Fluoridbelastung in der ländlichen Bevölkerung Indiens [5].

Fluorid, ein natürlich vorkommendes Element in Gesteinen und Grundwasser, beugt in optimalen Konzentrationen (0.7–1.0 mg/l) gemäß den WHO-Richtlinien [6] Karies vor . In vielen ländlichen Gemeinden Indiens kann jedoch eine chronische Exposition gegenüber erhöhten Fluoridwerten zu Zahn- und Skelettfluorose führen, wie klinische und neurologische Studien belegen [7] . Skelettfluorose ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch übermäßige Fluoridablagerungen in Knochen und Knorpel gekennzeichnet ist und zu erhöhter Knochendichte, Verkalkung der Bänder, eingeschränkter Beweglichkeit und in schweren Fällen zu neurologischen Beeinträchtigungen führt [8].

Neben der manifesten Skelettfluorose wird eine subklinische Fluoridtoxizität mit der Beschleunigung degenerativer Gelenkveränderungen in Verbindung gebracht, die Arthrose ähneln oder mit ihr koexistieren können. Fluorid stört nachweislich den Chondrozytenstoffwechsel, fördert die Apoptose, induziert oxidativen Stress und beeinträchtigt die Synthese der extrazellulären Matrix – Mechanismen, die mit dem Fortschreiten der Arthrose in Verbindung gebracht werden [9,10] . Die Pathologie der Arthrose wurde umfassend in Tiermodellen und biotechnologisch hergestellten Geweben modelliert, wobei Merkmale wie Knorpelverdünnung und Matrixverlust hervorgehoben wurden [11].

Epidemiologische Studien aus China, Mexiko und Indien haben eine erhöhte Prävalenz von Gelenkschmerzen und OA-ähnlichen Symptomen in Bevölkerungsgruppen beobachtet, die hohen Fluoridkonzentrationen ausgesetzt sind, selbst ohne klassische Skelettfluorose [12] . Allerdings haben nur wenige klinische Studien systematisch den Zusammenhang zwischen systemischen Fluorid-Biomarkern, wie z. B. Fluoridkonzentrationen in Serum und Urin, und dem Schweregrad der Arthrose untersucht, insbesondere bei indischen Bevölkerungsgruppen in fluoridbelasteten Gebieten. In Telangana, Indien, sind mehrere ländliche Gemeinden auf Grundwasserquellen angewiesen, deren Fluoridkonzentrationen häufig den von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegten Grenzwert von 1.5 mg/l überschreiten. Dies birgt für die Bewohner das Risiko einer Skelettfluorose und potenziell einer beschleunigten Arthroseprogression. Yadadri-Bhuvanagiri und die umliegenden Distrikte zählen zu diesen Risikogebieten. Vor diesem Hintergrund verfolgte die vorliegende Studie drei Hauptziele: (1) die Quantifizierung der Fluoridbelastung durch Messung der Fluoridkonzentrationen in Serum, Urin und Trinkwasser; (2) die Assoziation zwischen diesen Fluorid-Biomarkern und dem radiologischen Schweregrad der Kniearthrose anhand der Kellgren-Lawrence-Klassifikation (KL) zu untersuchen; und (3) die klinische Belastung durch die Arthrose hinsichtlich Schmerzen und Funktionseinschränkungen mithilfe der visuellen Analogskala (VAS) und des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) [13,14,15] zu bewerten . Diese Untersuchung zielt darauf ab, eine wichtige Forschungslücke im Bereich der Wechselwirkungen zwischen Umwelteinflüssen und der Gesundheit des Bewegungsapparates zu schließen und den potenziellen Bedarf an Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit hervorzuheben, die die Überwachung der Fluoridbelastung in die Risikobewertung und die Behandlungsstrategien für Arthrose einbeziehen.

Materialien & Methoden

Studiendesign und Setting

Dies war eine Querschnittsbeobachtungsstudie, die in den Distrikten Yadadri-Bhuvanagiri und Umgebung in Telangana, Indien, durchgeführt wurde. Die Region ist für ihr fluoridhaltiges Grundwasser bekannt. Die Studie wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten von Januar 2024 bis Dezember 2024 in den Ambulanzen lokaler Krankenhäuser der Primär- und Sekundärversorgung durchgeführt.

Studienpopulation

Unter der Annahme einer konservativen Prävalenz von p=50 % (maximale Varianz), eines zweiseitigen ?=0.05 (Z=1.96) und einer gewünschten absoluten Präzision von d=5 % betrug die erforderliche Stichprobengröße 385. Aus Machbarkeitsgründen wurden während des Studienzeitraums insgesamt 119 erwachsene Patienten mit Knieschmerzen und radiologischem Nachweis einer Arthrose rekrutiert. Mit n=119 und demselben konservativen p=50 % betrug die erreichte Präzision 9 %, was wir für diese Beobachtungsstudie als akzeptabel erachteten. Die radiologische Bestätigung der Arthrose basierte auf dem KL-Graduierungssystem.

Teilnehmer im Alter von 40 bis 60 Jahren mit klinischen Symptomen einer Kniearthrose seit acht Wochen (z. B. Schmerzen, Steifigkeit oder eingeschränkte Gelenkfunktion) und radiologischem Nachweis einer Arthrose (KL-Grad 1–4) wurden in die Studie eingeschlossen. Ausgeschlossen wurden Patienten mit diagnostizierter entzündlicher Arthritis (z. B. rheumatoider Arthritis), einer Vorgeschichte mit einem signifikanten Knietrauma oder einer Knieoperation, bekannten metabolischen Knochenerkrankungen wie Morbus Paget oder Osteomalazie, chronischer Niereninsuffizienz oder anderen Erkrankungen, die bekanntermaßen den Fluoridstoffwechsel beeinflussen. Datenerhebung

Die Datenerhebung erfolgte mithilfe eines strukturierten Falldokumentationsbogens. Demografische Daten wie Alter, Geschlecht, Beruf und Bildungsniveau wurden erfasst. Lebensstilvariablen wie Ernährungsgewohnheiten, Trinkwasserquelle, Verwendung von Umkehrosmosefiltern (RO), Rauchen, Alkoholkonsum und körperliche Aktivität wurden dokumentiert. Zu den klinischen Parametern gehörten die Vorgeschichte von Komorbiditäten (z. B. Diabetes, Bluthochdruck), die familiäre Vorbelastung mit Arthrose und der BMI.

Zur Klassifizierung des Schweregrades der radiologischen Kniearthrose (Grade 0 bis 4) wurde das KL-Graduierungssystem verwendet [13] . Die Schmerzintensität im Knie wurde mithilfe der VAS quantifiziert, wobei die Werte von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (stärkste Schmerzen) reichen [14] . Funktionelle Ergebnisse wurden mit dem KOOS (Knie-Osteoarthritis Outcome Scale) erfasst, der Schmerzen, Symptome, Aktivitäten des täglichen Lebens, Sport- und Freizeitaktivitäten sowie die kniebezogene Lebensqualität bewertet [15].

Laboruntersuchungen

Allen Studienteilnehmern wurden unter aseptischen Bedingungen venöses Blut und Spontanurinproben entnommen. Trinkwasserproben stammten aus dem jeweiligen Haushalt. Die Fluoridkonzentration in Serum, Urin und Wasser wurde mittels einer ionenselektiven Fluoridelektrode (ISE) gemäß Standardprotokollen [16] bestimmt . Die Fluoridwerte wurden in Milligramm pro Liter (mg/L) angegeben.

statistische Analyse

Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS Version 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Deskriptive Statistiken wurden als Mittelwert ± SD für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeit (Prozentsatz) für kategoriale Variablen ausgedrückt. Der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um Assoziationen zwischen kategorialen Variablen zu untersuchen. Die Normalverteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Der Mann-Whitney-U-Test wurde für nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen angewendet. Mittels einer logistischen Regressionsanalyse wurden die Odds Ratios (OR) mit 95%-KI für den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und mittelschwerer bis schwerer Arthrose (KL-Grade 3–4) geschätzt. Ein p-Wert <0.05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ethische Überlegungen

Die Studie wurde vom Ethikkomitee des All India Institute of Medical Sciences (AIIMS), Bibinagar, genehmigt (Genehmigungsnummer: AIIMS/BBN/IEC/JAN/396). Vor der Aufnahme in die Studie wurde von allen Teilnehmern eine Einverständniserklärung eingeholt.

Ergebnisse

Demographie und klinische Merkmale

Die Studie umfasste 119 Teilnehmer, davon 105 (88.2 %) Frauen. Die Mehrheit waren angelernte (68, 56.7 %) oder ungelernte Arbeiter (35, 29.7 %). Das Durchschnittsalter betrug 50.6 Jahre (SD: 5.8). Mischkost war unter den Teilnehmern vorherrschend (116, 97.5 %). Tabelle 1 fasst die demografischen und klinischen Merkmale zusammen.

Abbildung 1 veranschaulicht die Verteilung häufiger Begleiterkrankungen unter den Teilnehmern.

Abbildung 1: Verteilung häufiger Komorbiditäten in der Studienpopulation (n=119)

Schweregrad der Arthrose

Die radiologische Beurteilung nach dem KL-System ergab, dass neun Teilnehmer (7.6 %) Grad 1, 50 (42.0 %) Grad 2, 43 (36.1 %) Grad 3 und 17 (14.3 %) Grad 4 der Kniearthrose aufwiesen. Somit litten 60 Teilnehmer (50.4 %) an einer mittelschweren bis schweren Kniearthrose (KL-Grade 3–4). Abbildung 2 zeigt die Häufigkeit der radiologischen Merkmale der Kniearthrose im Röntgenbild.

Abbildung 2: Grafische Darstellung der Befunde der Stichprobenpopulation im Knie-Röntgenbild (n=119)

Fluoridexposition

Tabelle 2 zeigt die Daten zur Fluoridkonzentration. Der mittlere Serumfluoridspiegel betrug 0.6 ± 0.3 mg/L, der mittlere Fluoridgehalt im Urin 1.0 ± 0.6 mg/L und die mittlere Fluoridkonzentration im Trinkwasser 0.1 ± 0.1 mg/L. Insgesamt 97 Teilnehmer (82.2 %) konsumierten Grundwasser, und nur 21 von ihnen (17.9 %) gaben an, Wasser aus Flüssen mittels Umkehrosmose zu filtern.

Statistische Assoziationen

Wasserquelle und OA-Schweregrad

Tabelle 3 zeigt die Chi-Quadrat-Analyse der kategorialen Variablen im Zusammenhang mit der KL-Klassifizierung. Wie aus Tabelle 3 hervorgeht , wiesen Teilnehmer, die Grundwasser konsumierten, signifikant höhere KL-Werte auf (p = 0.01).

Alter und Schweregrad der Arthrose

Teilnehmer im Alter von 51–60 Jahren wiesen ein erhöhtes Risiko für eine mittelschwere bis schwere Arthrose auf (OR: 2.9; 95 %-KI: 1.4–6.1). Die signifikanten Variablen aus der Chi-Quadrat-Analyse wurden in die logistische Regression einbezogen. Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der logistischen Regression zusammen.

KL-Grad und Fluoridwerte

Tabelle 5 zeigt die Zusammenhänge zwischen Fluorid-Biomarkern und kategorialen Variablen unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests. Teilnehmer mit KL-Graden 3–4 wiesen signifikant höhere Serumfluoridwerte auf (p = 0.007).

Schmerz- und Funktionsscores

Die Ergebnisse des Mann-Whitney-U-Tests sind in Tabelle 6 dargestellt . Teilnehmer, die mit Umkehrosmosewasser gereinigtes Wasser verwendeten, berichteten über signifikant geringere Schmerzen (VAS, p = 0.02) und einen verbesserten Funktionsstatus (KOOS, p = 0.05). Die KL-Klassifizierung korrelierte signifikant mit schlechteren VAS-Schmerzwerten (p < 0.001) und KOOS-Funktionswerten (p < 0.001).

Diskussion

Diese Studie belegt einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhter Fluoridbelastung und einem höheren radiologischen Schweregrad der Kniearthrose in einer von Fluorose betroffenen Bevölkerungsgruppe. Teilnehmer, die unbehandeltes Grundwasser konsumierten, wiesen höhere Serumfluoridkonzentrationen und fortgeschrittenere KL-Grade auf. Diese Ergebnisse bestätigen frühere Berichte aus endemischen Regionen Indiens, die einen Zusammenhang zwischen chronischer Fluoridbelastung und degenerativen Gelenkerkrankungen herstellten [12,17].

Die biologische Plausibilität dieses Zusammenhangs wird durch experimentelle und zelluläre Studien gestützt, die zeigen, dass ein Fluoridüberschuss Chondrozytenapoptose auslösen, die Integrität der extrazellulären Matrix beeinträchtigen und oxidativen Stress fördern kann – allesamt Schlüsselmechanismen der OA-Progression [9,10,18] . Degenerative Veränderungen, die in OA-Modellen beobachtet werden, wie Knorpelverdünnung und Matrixverlust, decken sich mit Befunden aus Tierstudien zur Fluoridexposition [19].

Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem den additiven Effekt von Alter und Fluoridbelastung. Obwohl Arthrose primär altersbedingt ist, scheint die chronische Fluoridaufnahme die Gelenkdegeneration zu verstärken, was auf einen synergistischen Mechanismus hindeutet. Patienten im Alter von 51–60 Jahren wiesen häufiger einen KL-Grad von 3–4 auf, und dieser Zusammenhang verstärkte sich bei erhöhten Serumfluoridspiegeln. Dies bestätigt Beobachtungen aus früheren epidemiologischen Studien, in denen Fluorid als Modifikator der altersbedingten Gelenkdegeneration wirkte [20].

Die Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse waren deutlich: Höhere KL-Grade korrelierten signifikant mit stärkeren Schmerzen (VAS) und schlechteren Funktionsscores (KOOS). Diese Ergebnisse decken sich mit anderen Studien, die muskuloskelettale Schmerzen und Steifheit als Hauptmerkmale bei Bevölkerungsgruppen mit hoher Fluoridbelastung identifizierten, selbst ohne klassische Skelettfluorose [9,10] . Eine Querschnittsstudie von Singh et al. (2020) an Patienten mit Kniearthrose fand ebenfalls signifikante Unterschiede im VAS-Score und den KL-Graden zwischen Patienten mit erhöhten und normalen Fluoridwerten [12] . Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Wong et al. (2022) an Erwachsenen ab 60 Jahren kam zu dem Schluss, dass der tägliche Fluoridkonsum aufgrund des Wohnens in fluoridreichen Gebieten ein Risikofaktor für die Entwicklung chronischer Rückenschmerzen ist, mit einer adjustierten Odds Ratio von 1.58 (95 %-Konfidenzintervall: 1.10–2.28) [21].

Wichtig ist, dass die Wasseraufbereitung mittels Umkehrosmose signifikant mit niedrigeren Fluoridwerten und verbesserten klinischen Ergebnissen einherging. Teilnehmer, die mit Umkehrosmosewasser gefiltertes Wasser nutzten, berichteten über weniger Schmerzen und bessere Funktionswerte. Dies unterstreicht den Nutzen der Wasseraufbereitung im Haushalt für die öffentliche Gesundheit in fluoridbelasteten Gebieten. Diese Ergebnisse decken sich mit früheren Studien, die die Umkehrosmosefiltration als praktikable Methode zur Reduzierung der Fluoridaufnahme und zur Milderung ihrer systemischen Auswirkungen nahelegen [20] . Kommunale Programme zur Fluoridreduzierung haben nach der Installation von Fluoridierungsanlagen oder der Bereitstellung alternativer, sicherer Wasserquellen eine Verbesserung der muskuloskelettalen Gesundheit gezeigt [22].

Obwohl die Skelettfluorose ein klar definiertes klinisches Krankheitsbild ist, können frühe oder subklinische Stadien eine Arthrose imitieren oder gleichzeitig mit ihr auftreten, was zu diagnostischer Unsicherheit führt. Ohne Fluorid-Biomarker-Bestimmung werden viele dieser Fälle möglicherweise falsch klassifiziert, was zu einer unzureichenden Behandlung führt. In Endemiegebieten sollte bei Arthrose-Untersuchungen eine routinemäßige Fluoridbestimmung in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit früh einsetzender oder atypischer Gelenkdegeneration. Dieser Ansatz kann dazu beitragen, die Differenzialdiagnose zu verfeinern und geeignete Interventionen auf Gemeindeebene zu ermöglichen.

Einschränkungen

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens schließt ihr Querschnittsdesign die Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen Fluoridexposition und Arthroseprogression aus. Zweitens haben wir zwar Fluorid-Biomarker in Serum, Urin und Wasser gemessen, jedoch weder die Chronizität noch longitudinale Schwankungen des Fluoridspiegels erfasst. Drittens wurden relevante Störfaktoren wie die Kalziumaufnahme über die Nahrung, die Knochenmineraldichte und das Ausmaß körperlicher Aktivität nicht berücksichtigt, die den Schweregrad der Arthrose und den Fluoridstoffwechsel beeinflussen können. Und schließlich schränkt das Fehlen einer Vergleichskontrollgruppe aus einer nicht-endemischen Region unsere Fähigkeit ein, diese Ergebnisse über ähnliche geografische und ökologische Kontexte hinaus zu verallgemeinern. Schließlich bestand aufgrund der aufeinanderfolgenden Rekrutierung von Patienten in der ambulanten Versorgung ein Potenzial für eine Selektionsverzerrung.

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhten Fluorid-Biomarker-Werten und einer stärkeren radiologischen und symptomatischen Schwere der Kniearthrose in einer Fluorose-endemischen Region. Personen, die unbehandeltem Grundwasser ausgesetzt waren, wiesen höhere Fluoridwerte und schlechtere klinische Ergebnisse auf. Diese Ergebnisse unterstützen die Einbeziehung der Fluoridüberwachung in die öffentlichen Gesundheits- und klinischen Strategien zur Behandlung von Arthrose. Die Förderung des Zugangs zu sauberem Trinkwasser, insbesondere durch Umkehrosmose-Reinigung, kann fluoridbedingte Gelenkschäden mildern und die Arthrosebelastung reduzieren. Zukünftige Längsschnittstudien sind unerlässlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und mögliche Interventionen zu erforschen.

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