Zusammenhang zwischen Fluorid-Biomarker-Werten und dem Schweregrad der Osteoarthritis: Eine Querschnittsstudie aus einer Fluorose-endemischen Region in Indien.

Hintergrund: Osteoarthritis (OA) ist weltweit eine der Hauptursachen für Behinderungen. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Fluorid in der Umwelt möglicherweise zur Degeneration des Bewegungsapparats beiträgt.

Ziel: Ziel war es, den Zusammenhang zwischen dem Fluoridgehalt im Serum, Urin und Trinkwasser und dem Schweregrad der Arthrose bei Erwachsenen aus einer Fluorose-Endemieregion zu untersuchen.

Methods: In dieser Querschnittsstudie wurden 119 Erwachsene mit radiologisch bestätigter Kniearthrose aus Yadadri-Bhuvanagiri, Telangana, untersucht. Der Schweregrad der Arthrose wurde anhand des Kellgren-Lawrence-Systems (KL) bewertet. Schmerz und Funktion wurden anhand der visuellen Analogskala (VAS) und des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) beurteilt. Fluoridwerte in Serum, Urin und Trinkwasser wurden als Biomarker für systemische und umweltbedingte Fluoridexposition gemessen.

Results: Bei 3 (4 %) Teilnehmern wurde eine mittelschwere bis schwere Arthrose (KL-Grad 60–50.4) festgestellt. In dieser Gruppe wurden signifikant höhere Serumfluoridwerte beobachtet (p=0.007). Die Verwendung von unbehandeltem Grundwasser war mit fortgeschrittener Arthrose assoziiert (OR: 3.6; CI: 1.3–9.8). Die Wasseraufbereitung mittels Umkehrosmose war mit besseren VAS- (p=0.02) und KOOS-Werten (p=0.05) verbunden.

Fazit: Höhere Fluorid-Biomarkerwerte, insbesondere im Serum, stehen in signifikantem Zusammenhang mit einem schwereren Schweregrad der Arthrose. Öffentliche Gesundheitsstrategien mit Schwerpunkt auf dem Zugang zu sauberem Wasser und einer routinemäßigen Fluoridüberwachung können die Arthrosebelastung in endemischen Gebieten verringern.

Einführung

Osteoarthritis (OA) ist die weltweit häufigste chronische Gelenkerkrankung und trägt maßgeblich zur Behinderung älterer Menschen bei. Sie ist gekennzeichnet durch fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels, subchondralen Knochenumbau, Osteophytenbildung und Synovialentzündung. Dies führt zu Schmerzen, Steifheit, eingeschränkter Mobilität und einer eingeschränkten Lebensqualität. [1,2].Laut der Global Burden of Disease (GBD) Study 2019 lebten weltweit 528 Millionen Menschen mit Arthrose, und allein Kniearthrose verursachte eine altersstandardisierte YLD-Rate von 138.2 pro 100,000 Einwohner. Darüber hinaus waren 22.4 % der durch Kniearthrose verursachten YLDs auf einen hohen BMI zurückzuführen, was die bedeutende Rolle veränderbarer metabolischer Risikofaktoren unterstreicht. [3]..

Während traditionelle Risikofaktoren wie mechanische Belastung, Alter, Fettleibigkeit, Trauma und genetische Veranlagung gut dokumentiert sind [4].Umwelt- und Stoffwechseleinflüssen, insbesondere der Fluoridbelastung, wird bei der Entstehung und dem Fortschreiten von OA zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Choubisa dokumentierte weit verbreitete Zahn- und Skelettfluorose im südlichen Rajasthan und verdeutlichte damit die Schwere der endemischen Fluoridbelastung in der ländlichen indischen Bevölkerung. [5]..

Fluorid, ein natürlich vorkommendes Element in Gestein und Grundwasser, trägt in optimalen Konzentrationen (0.7–1.0 mg/l) gemäß den WHO-Richtlinien zur Vorbeugung von Zahnkaries bei. [6].. In vielen ländlichen Gemeinden Indiens kann jedoch die chronische Belastung mit erhöhten Fluoridwerten zu Zahn- und Skelettfluorose führen, wie klinische und neurologische Studien belegen. [7].. Skelettfluorose ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch übermäßige Fluoridablagerung in Knochen und Knorpel gekennzeichnet ist, was zu erhöhter Knochendichte, verkalkten Bändern, eingeschränkter Mobilität und in schweren Fällen zu neurologischen Beeinträchtigungen führt [8]..

Neben der manifesten Skelettfluorose wird auch eine subklinische Fluoridtoxizität mit der Beschleunigung degenerativer Gelenkveränderungen in Verbindung gebracht, die Arthrose imitieren oder gleichzeitig mit ihr auftreten können. Fluorid stört nachweislich den Chondrozytenstoffwechsel, fördert die Apoptose, induziert oxidativen Stress und beeinträchtigt die Synthese der extrazellulären Matrix – Mechanismen, die mit der Progression von Arthrose in Zusammenhang stehen. [9,10].Die Arthrose-Pathologie wurde in Tier- und Gewebezüchtungssystemen umfassend modelliert, wobei Merkmale wie Knorpelverdünnung und Matrixverlust hervorgehoben wurden. [11]..

Epidemiologische Studien aus China, Mexiko und Indien haben eine erhöhte Prävalenz von Gelenkschmerzen und OA-ähnlichen Symptomen in Bevölkerungsgruppen beobachtet, die hohen Fluoridkonzentrationen ausgesetzt waren, selbst wenn keine klassische Skelettfluorose vorlag. [12].. Es gibt jedoch nur wenige klinische Studien, die den Zusammenhang zwischen systemischen Fluorid-Biomarkern wie Fluoridwerten in Serum und Urin und dem Schweregrad von OA systematisch untersucht haben. Dies gilt insbesondere für die indische Bevölkerung in fluoridenemischen Regionen. Im indischen Telangana sind mehrere ländliche Gemeinden auf unterirdische Wasserquellen angewiesen, deren Fluoridkonzentrationen häufig den von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegten Grenzwert von 1.5 mg/l überschreiten, wodurch die Bewohner sowohl einer Skelettfluorose als auch einer potenziell beschleunigten OA-Progression ausgesetzt sind. Yadadri-Bhuvanagiri und die umliegenden Distrikte sind solche Hochrisikogebiete. In diesem Kontext wurde die vorliegende Studie mit drei Hauptzielen durchgeführt: (1) die Fluoridexposition durch Messung der Fluoridwerte in Serum, Urin und Trinkwasser zu quantifizieren; (2) den Zusammenhang zwischen diesen Fluorid-Biomarkern und dem radiologischen Schweregrad von Knie-OA mithilfe des Kellgren-Lawrence-Klassifizierungssystems (KL) zu beurteilen; und (3) die klinische Belastung durch OA hinsichtlich Schmerzen und Funktionsbeeinträchtigungen mithilfe der visuellen Analogskala (VAS) und des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) zu bewerten. [13,14,15].. Diese Untersuchung zielt darauf ab, eine bedeutende Lücke an der Schnittstelle zwischen Umweltbelastung und muskuloskelettaler Gesundheit zu schließen und den potenziellen Bedarf an öffentlichen Gesundheitsmaßnahmen hervorzuheben, die die Überwachung der Fluoridexposition in die Risikobewertung und Managementstrategien für OA einbeziehen.

Materialien & Methoden

Studiendesign und Setting

Dies war eine Querschnittsbeobachtungsstudie, die in den Distrikten Yadadri-Bhuvanagiri und Umgebung in Telangana, Indien, durchgeführt wurde. Die Region ist für ihr fluoridhaltiges Grundwasser bekannt. Die Studie wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten von Januar 2024 bis Dezember 2024 in den Ambulanzen lokaler Krankenhäuser der Primär- und Sekundärversorgung durchgeführt.

Studienpopulation

Unter der Annahme einer konservativen Prävalenz von p=50 % (maximale Varianz), eines zweiseitigen ?=0.05 (Z=1.96) und einer gewünschten absoluten Präzision von d=5 % betrug die erforderliche Stichprobengröße 385. Aus Machbarkeitsgründen wurden während des Studienzeitraums insgesamt 119 erwachsene Patienten mit Knieschmerzen und radiologischem Nachweis einer Arthrose rekrutiert. Mit n=119 und demselben konservativen p=50 % betrug die erreichte Präzision 9 %, was wir für diese Beobachtungsstudie als akzeptabel erachteten. Die radiologische Bestätigung der Arthrose basierte auf dem KL-Graduierungssystem.

In die Studie wurden Teilnehmer im Alter zwischen 40 und 60 Jahren aufgenommen, die seit acht Wochen an klinischen Symptomen einer Kniearthrose litten, wie Schmerzen, Steifheit oder eingeschränkter Gelenkfunktion, sowie radiologische Hinweise auf eine Arthrose (KL Grad 1–4). Patienten mit diagnostizierter entzündlicher Arthritis (z. B. rheumatoider Arthritis), einer Vorgeschichte schwerer Knieverletzungen oder Operationen, bekannten metabolischen Knochenerkrankungen wie Morbus Paget oder Osteomalazie, chronischem Nierenversagen oder anderen Erkrankungen, die den Fluoridstoffwechsel beeinflussen, wurden ausgeschlossen.Datenerhebung

Die Datenerhebung erfolgte mithilfe eines strukturierten Falldokumentationsbogens. Demografische Daten wie Alter, Geschlecht, Beruf und Bildungsniveau wurden erfasst. Lebensstilvariablen wie Ernährungsgewohnheiten, Trinkwasserquelle, Verwendung von Umkehrosmosefiltern (RO), Rauchen, Alkoholkonsum und körperliche Aktivität wurden dokumentiert. Zu den klinischen Parametern gehörten die Vorgeschichte von Komorbiditäten (z. B. Diabetes, Bluthochdruck), die familiäre Vorbelastung mit Arthrose und der BMI.

Das KL-Grading-System wurde verwendet, um den Schweregrad der radiologischen Kniearthrose zu klassifizieren (Grade 0 bis 4). [13].. Die Intensität der Knieschmerzen wurde mit der VAS quantifiziert, wobei die Werte von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (stärkste Schmerzen) reichten. [14].Die funktionellen Ergebnisse wurden mit dem KOOS-Test beurteilt, der Schmerzen, Symptome, Aktivitäten des täglichen Lebens, Sport- und Freizeitfunktionen sowie die kniebezogene Lebensqualität bewertet. [15]..

Laboruntersuchungen

Von allen Teilnehmern wurden unter aseptischen Bedingungen venöse Blut- und Urinproben entnommen. Trinkwasserproben stammten aus der primären Haushaltsquelle der Teilnehmer. Die Fluoridkonzentration in Serum, Urin und Wasser wurde mit einer Fluorid-Ionen-selektiven Elektrode (ISE) nach Standardprotokollen gemessen. [16].. Der Fluoridgehalt wurde in Milligramm pro Liter (mg/l) angegeben.

statistische Analyse

Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS Version 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Deskriptive Statistiken wurden als Mittelwert ± SD für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeit (Prozentsatz) für kategoriale Variablen ausgedrückt. Der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um Assoziationen zwischen kategorialen Variablen zu untersuchen. Die Normalverteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Der Mann-Whitney-U-Test wurde für nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen angewendet. Mittels einer logistischen Regressionsanalyse wurden die Odds Ratios (OR) mit 95%-KI für den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und mittelschwerer bis schwerer Arthrose (KL-Grade 3–4) geschätzt. Ein p-Wert <0.05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ethische Überlegungen

Die Studie wurde vom Ethikkomitee des All India Institute of Medical Sciences (AIIMS), Bibinagar, genehmigt (Genehmigungsnummer: AIIMS/BBN/IEC/JAN/396). Vor der Aufnahme in die Studie wurde von allen Teilnehmern eine Einverständniserklärung eingeholt.

Ergebnisse

Demographie und klinische Merkmale

An der Studie nahmen 119 Teilnehmer teil, davon 105 (88.2%) Frauen. Die Mehrheit waren angelernte (68, 56.7%) oder ungelernte Arbeiter (35, 29.7%). Das Durchschnittsalter betrug 50.6 Jahre (SD: 5.8). Mischkost war bei den Teilnehmern vorherrschend (116, 97.5%). Tabelle 1 fasst die demografischen und klinischen Merkmale zusammen.

Abbildung 1 veranschaulicht die Verteilung häufiger Komorbiditäten unter den Teilnehmern.

Abbildung 1: Verteilung häufiger Komorbiditäten in der Studienpopulation (n=119)

Schweregrad der Arthrose

Die radiologische Einstufung mit dem KL-System ergab, dass neun Teilnehmer (7.6 %) Grad 1, 50 (42.0 %) Grad 2, 43 (36.1 %) Grad 3 und 17 (14.3 %) Grad 4 der Arthrose aufwiesen. Somit litten 60 Teilnehmer (50.4 %) an mittelschwerer bis schwerer Arthrose (KL-Grade 3–4). Abbildung 2 zeigt die Prävalenz der radiologischen Merkmale von OA, die auf Röntgenaufnahmen des Knies beobachtet wurden.

Abbildung 2: Grafische Darstellung der Befunde der Stichprobenpopulation im Knie-Röntgenbild (n=119)

Fluoridexposition

Tisch 2 präsentiert die Daten zur Fluoridkonzentration. Der mittlere Serumfluoridspiegel betrug 0.6 ± 0.3 mg/l, der mittlere Fluoridgehalt im Urin 1.0 ± 0.6 mg/l und die mittlere Fluoridkonzentration im Trinkwasser 0.1 ± 0.1 mg/l. Insgesamt 97 Teilnehmer (82.2 %) konsumierten Grundwasser, und nur 21 von ihnen (17.9 %) gaben an, RO-Filtration für Flusswasser zu verwenden.

Statistische Assoziationen

Wasserquelle und OA-Schweregrad

Tisch 3 präsentiert die Chi-Quadrat-Analyse kategorialer Variablen im Zusammenhang mit der KL-Bewertung. Wie in Tabelle 3wiesen Teilnehmer, die Grundwasser konsumierten, signifikant höhere KL-Werte auf (p=0.01).

Alter und Schweregrad der Arthrose

Teilnehmer im Alter von 51–60 Jahren hatten ein erhöhtes Risiko für mittelschwere bis schwere Arthrose (OR: 2.9; 95% KI: 1.4–6.1). Die signifikanten Variablen aus der Chi-Quadrat-Analyse wurden für die logistische Regression verwendet. Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der logistischen Regression zusammen.

KL-Grad und Fluoridwerte

Tisch 5 zeigt Assoziationen zwischen Fluorid-Biomarkern und kategorialen Variablen unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests. Teilnehmer mit KL-Grad 3–4 hatten signifikant höhere Serumfluoridwerte (p=0.007).

Schmerz- und Funktionsscores

Die Ergebnisse des Mann-Whitney-U-Tests sind in der Tabelle aufgeführt. 6. Teilnehmer, die RO-gereinigtes Wasser verwendeten, berichteten von signifikant weniger Schmerzen (VAS, p=0.02) und einem verbesserten Funktionsstatus (KOOS, p=0.05). Die KL-Einstufung war signifikant mit schlechteren VAS-Schmerzwerten (p<0.001) und KOOS-Funktionswerten (p<0.001) verbunden.

Diskussion

Diese Studie zeigt einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhter Fluoridbelastung und einem erhöhten radiologischen Schweregrad der Kniearthrose in einer von Fluorose betroffenen Bevölkerung. Teilnehmer, die unbehandeltes Grundwasser tranken, wiesen höhere Fluoridkonzentrationen im Serum und einen höheren Grad an KL auf. Diese Ergebnisse untermauern frühere Berichte aus endemischen Regionen Indiens, die chronische Fluoridbelastung mit degenerativen Gelenkerkrankungen in Verbindung brachten. [12,17]..

Die biologische Plausibilität dieses Zusammenhangs wird durch experimentelle und zelluläre Studien gestützt, die zeigen, dass übermäßiger Fluoridgehalt die Apoptose von Chondrozyten auslösen, die Integrität der extrazellulären Matrix stören und oxidativen Stress fördern kann, Schlüsselmechanismen bei der OA-Progression. [9,10,18].. Degenerative Veränderungen, die in OA-Modellen beobachtet wurden, wie Knorpelverdünnung und Matrixverlust, parallele Befunde, die in Tierstudien mit Fluoridexposition berichtet wurden [19]..

Unsere Ergebnisse unterstreichen auch den additiven Effekt von Alter und Fluoridexposition. Während Arthrose primär altersbedingt ist, scheint chronische Fluorideinnahme die Gelenkdegeneration zu verstärken, was auf einen synergistischen Mechanismus hindeutet. Bemerkenswerterweise wiesen Patienten im Alter von 51 bis 60 Jahren häufiger KL-Grad 3-4 auf, und dieser Zusammenhang verstärkte sich bei erhöhten Fluoridwerten im Serum. Dies unterstützt Beobachtungen früherer epidemiologischer Studien, in denen Fluorid als Modifikator der altersbedingten Gelenkverschlechterung wirkte. [20]..

Die Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse waren offensichtlich: Höhere KL-Grade waren signifikant mit stärkeren Schmerzen (VAS) und Funktionsscores (KOOS) verbunden. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit anderen Studien, die Muskel-Skelett-Schmerzen und Steifheit als hervorstechende Merkmale bei Personen identifizierten, die einer hohen Fluoridbelastung in der Umwelt ausgesetzt waren, auch ohne klassische Skelettfluorose. [9,10].Eine Querschnittsstudie von Singh et al. (2020) bei Patienten mit Kniearthrose ergab ebenfalls signifikante Unterschiede im VAS-Score und den KL-Graden zwischen Patienten mit erhöhten und normalen Fluoridwerten [12].Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Wong et al. (2022) unter Erwachsenen ab 60 Jahren kam zu dem Schluss, dass der tägliche Fluoridkonsum aufgrund des Lebens in Gebieten mit hohem Fluoridgehalt ein Risikofaktor für die Entwicklung chronischer Schmerzen im unteren Rückenbereich ist, mit einem angepassten OR von 1.58 (95% CI: 1.10-2.28). [21]..

Wichtig ist, dass die Wasseraufbereitung mittels RO signifikant mit niedrigeren Fluoridwerten und verbesserten klinischen Ergebnissen verbunden war. Teilnehmer, die RO-gefiltertes Wasser nutzten, berichteten von weniger Schmerzen und besseren funktionellen Werten, was den gesundheitlichen Wert der Wasseraufbereitung im Haushalt in fluoridhaltigen Gebieten unterstreicht. Diese Ergebnisse decken sich mit früheren Arbeiten, die RO-Filtration als praktische Methode zur Reduzierung der Fluoridaufnahme und zur Abschwächung ihrer systemischen Auswirkungen nahelegen. [20].. Gemeindebasierte Fluoridminderungsprogramme haben eine Verbesserung der muskuloskelettalen Gesundheit nach der Installation von Defluoridierungseinheiten oder der Bereitstellung alternativer sicherer Wasserquellen gezeigt [22]..

Obwohl die Skelettfluorose ein klar definiertes klinisches Krankheitsbild ist, können frühe oder subklinische Stadien eine Arthrose imitieren oder gleichzeitig mit ihr auftreten, was zu diagnostischer Unsicherheit führt. Ohne Fluorid-Biomarker-Bestimmung werden viele dieser Fälle möglicherweise falsch klassifiziert, was zu einer unzureichenden Behandlung führt. In Endemiegebieten sollte bei Arthrose-Untersuchungen eine routinemäßige Fluoridbestimmung in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit früh einsetzender oder atypischer Gelenkdegeneration. Dieser Ansatz kann dazu beitragen, die Differenzialdiagnose zu verfeinern und geeignete Interventionen auf Gemeindeebene zu ermöglichen.

Einschränkungen

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens schließt ihr Querschnittsdesign die Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen Fluoridexposition und Arthroseprogression aus. Zweitens haben wir zwar Fluorid-Biomarker in Serum, Urin und Wasser gemessen, jedoch weder die Chronizität noch longitudinale Schwankungen des Fluoridspiegels erfasst. Drittens wurden relevante Störfaktoren wie die Kalziumaufnahme über die Nahrung, die Knochenmineraldichte und das Ausmaß körperlicher Aktivität nicht berücksichtigt, die den Schweregrad der Arthrose und den Fluoridstoffwechsel beeinflussen können. Und schließlich schränkt das Fehlen einer Vergleichskontrollgruppe aus einer nicht-endemischen Region unsere Fähigkeit ein, diese Ergebnisse über ähnliche geografische und ökologische Kontexte hinaus zu verallgemeinern. Schließlich bestand aufgrund der aufeinanderfolgenden Rekrutierung von Patienten in der ambulanten Versorgung ein Potenzial für eine Selektionsverzerrung.

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhten Fluorid-Biomarker-Werten und einer stärkeren radiologischen und symptomatischen Schwere der Kniearthrose in einer Fluorose-endemischen Region. Personen, die unbehandeltem Grundwasser ausgesetzt waren, wiesen höhere Fluoridwerte und schlechtere klinische Ergebnisse auf. Diese Ergebnisse unterstützen die Einbeziehung der Fluoridüberwachung in die öffentlichen Gesundheits- und klinischen Strategien zur Behandlung von Arthrose. Die Förderung des Zugangs zu sauberem Trinkwasser, insbesondere durch Umkehrosmose-Reinigung, kann fluoridbedingte Gelenkschäden mildern und die Arthrosebelastung reduzieren. Zukünftige Längsschnittstudien sind unerlässlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und mögliche Interventionen zu erforschen.

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