Bioinformatische und experimentelle Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Ferroptose und fluoridinduzierter Neurotoxizität.

Einführung

Fluor ist ein weit verbreitetes Element, das in der Natur in Form von Fluorid vorkommt und eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit spielt (Ayub et al., 2024). Eine angemessene Fluoridzufuhr unterstützt Wachstum und Entwicklung, einschließlich der Erhaltung der Knochengesundheit und der Vorbeugung von Karies. Allerdings können die Fluoridkonzentrationen im Grundwasser extrem hohe Werte erreichen, gelegentlich bis zu 42 mg/L (Singh et al., 2018). Bewohner dieser Gebiete sind durch Trinkwasser oder Nahrung hohen Fluoridkonzentrationen ausgesetzt, und eine übermäßige Aufnahme kann Fluorose verursachen, eine systemische Erkrankung, die verschiedene Gewebe und Organe schädigt (Wang et al., 2024, Du et al., 2024a). Als weltweit endemische Krankheit tritt Fluorose in mehr als 20 Ländern auf und gefährdet die Gesundheit von etwa 200 Millionen Menschen weltweit (Rasool et al., 2018). Die Aufklärung des Mechanismus der Fluorose ist daher entscheidend für die Prävention und Kontrolle von fluoridbedingten Gesundheitsschäden.

Fluorid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das Hirngewebe eindringen, was zu neurologischen Schäden führt, die sich durch Symptome wie Gedächtnisverlust, Schwindel und Tremor äußern (Ren et al., 2022). Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Fluoridbelastung von Kindern signifikant mit verminderten nonverbalen intellektuellen Fähigkeiten, einem niedrigeren Intelligenzquotienten (IQ) und internalisierenden Symptomen zusammenhängt (Adkins et al., 2022; Yu et al., 2021). Darüber hinaus kann Fluorid während der Embryonalentwicklung die Plazentaschranke und die Blut-Hirn-Schranke passieren und die fetale Gehirnentwicklung beeinträchtigen (Hu und Wu, 1988). Die Fluoridbelastung der Mutter während der Schwangerschaft wurde mit einem niedrigeren IQ und einem erhöhten Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Kindesalter in Verbindung gebracht (Green et al., 2019; Bashash et al., 2018). Tierversuche haben diese Ergebnisse bestätigt und gezeigt, dass mit Fluorid behandelte Ratten Beeinträchtigungen des räumlichen Lern- und Erinnerungsvermögens sowie angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen aufweisen (Du et al., 2024a; Zhou et al., 2021). Trotz deutlicher Hinweise auf fluoridinduzierte neurologische Schäden sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, insbesondere jene, die regulierte Zelltodwege betreffen, noch nicht vollständig verstanden.

Neuronales Absterben trägt maßgeblich zu fluoridbedingten neurologischen Beeinträchtigungen bei und umfasst Prozesse wie Autophagie, Apoptose und Nekroptose (Lai et al., 2020; Niu et al., 2018; Wei et al., 2025). Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Ferroptose, eine neuartige, eisenabhängige Form des regulierten Zelltods, ebenfalls eine zentrale Rolle bei fluoridbedingten neurologischen Beeinträchtigungen spielt (Zhao et al., 2024; Xu et al., 2025). Ferroptose ist gekennzeichnet durch intrazelluläre Eisenüberladung, Lipidperoxidation und geschrumpfte oder sogar fehlende Mitochondrien-Cristae (Zeng et al., 2023). Durch die Fenton-Reaktion führt ein Überschuss an Fe²⁻ zur Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), welche anschließend mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) oxidieren und dabei zytotoxische Lipidperoxide wie 4-Hydroxynonenal und Malondialdehyd (MDA) bilden, was letztendlich Ferroptose auslöst (Chen et al., 2021). Das für die Ferroptosekontrolle essenzielle System Xc-Antiporter besteht aus der leichten Kette von SLC7A11 (xCT) und der schweren Kette von SLC3A2 (Jiang et al., 2021). SLC7A11 ermöglicht insbesondere die Synthese von Glutathion (GSH) und Glutathionperoxidase 4 (GPX4) durch den Transport von Cystin in die Zellen. Als zentraler negativer Regulator der Ferroptose kann GPX4 Lipoperoxide GSH-abhängig reduzieren und so deren Akkumulation verringern und Zellen vor oxidativem Stress schützen (Ye et al., 2022). Die Herunterregulierung von SLC7A11 beeinträchtigt die GSH-Produktion, was zu Lipoperoxid-Akkumulation und Ferroptose führt (Koppula et al., 2021). Bemerkenswerterweise fördert p53 die Ferroptose durch Hemmung von SLC7A11 (Li et al., 2023a), und eine erhöhte p53-Expression wurde im medialen präfrontalen Kortex von Ratten sowie in mit Fluorid behandelten SH-SY5Y-Zellen beobachtet (Javanbakht et al., 2025; Xiang et al., 2024). Daher könnte die Untersuchung der Rolle der p53-vermittelten Ferroptose bei fluoridinduzierten neurologischen Beeinträchtigungen wichtige Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen liefern.

Vor diesem Hintergrund führten wir eine bioinformatische Analyse durch, um differentiell exprimierte Gene (DEGs) und wichtige Signalwege zu identifizieren, die mit fluoridinduzierten neurologischen Beeinträchtigungen assoziiert sind. Hierfür nutzten wir einen Transkriptomdatensatz (GSE195920) aus humanen Glioblastomzellen (U87-MG, nicht-neuronalen Ursprungs) und lieferten so erste mechanistische Hinweise. Anschließend validierten wir diese Ergebnisse in einem In-vivo- Modell (Ratten, die von der Embryonalperiode bis zum Erwachsenenalter mit Fluorid behandelt wurden) und in In-vitro- Modellen mit SH-SY5Y-Zellen. Ziel dieser Studie ist es, die Mechanismen der Fluorid-induzierten neurologischen Beeinträchtigung aufzuklären und damit eine wissenschaftliche Grundlage für frühzeitige Interventionen zu schaffen.