Wirksamkeit von Silberdiaminfluorid bei Kleinkindern mit schwerer frühkindlicher Karies. Eine randomisierte klinische Studie.

Die Mundgesundheit ist ein wesentlicher Bestandteil der Kindergesundheit und beeinflusst Ernährung, Wachstum, Entwicklung und Lebensqualität. ^{^1,2} Karies ist weit verbreitet und betrifft weltweit fast die Hälfte aller Vorschulkinder und mehr als 40 % der Kinder und Jugendlichen in den USA im Alter von 2 bis 19 Jahren.^2,3 Unbehandelte Karies kann Schmerzen, Infektionen, Zahnverlust und Komplikationen wie Schulfehlzeiten⁴ und erhebliche ^{Gesundheitskosten verursachen .} Schwere ^{frühkindliche} Karies (S-ECC) verläuft besonders aggressiv und ist mit hohen Kosten verbunden^⁵ . Sie erfordert häufig wiederholte Behandlungen unter Vollnarkose, was zusätzliche Risiken, Kosten und mögliche neurologische Folgen mit sich bringt.^²

Trotz dieser erheblichen Belastung haben viele Kinder – insbesondere in benachteiligten Gebieten – nur eingeschränkten Zugang zu zahnärztlicher Versorgung, dafür aber häufigeren Kontakt zu medizinischem Fachpersonal.^⁶ Kinderärzte und Hausärzte sind wichtige Partner bei der Karieserkennung, -prävention und -behandlung. ^{^1,7} Die US Preventive Services Task Force empfiehlt die Anwendung von Fluoridlack und die Zufuhr von Fluorid über die Nahrung zur Kariesprävention in der Primärversorgung, ^⁸ da die Evidenz für andere Maßnahmen unzureichend sei.

Das kostengünstige und einfach anzuwendende 38%ige Silberdiaminfluorid (SDF) hat sich als vielversprechendes Mittel zur Karieshemmung etabliert. ^{^9,10 Die} Weltgesundheitsorganisation (WHO) nahm SDF 2021 in ihre Liste der unentbehrlichen Arzneimittel auf. ^¹¹ International wird SDF seit den 1970er Jahren zur Karieshemmung und Sensibilitätsreduktion eingesetzt. In den USA wurde SDF 2014 von der FDA für die Behandlung von Überempfindlichkeit bei Erwachsenen zugelassen; die Anwendung bei Karies (einschließlich bei Kindern) erfolgt außerhalb der zugelassenen Indikation. Dennoch haben sowohl die American Academy of Pediatrics (AAP) als auch die American Academy of Pediatric Dentistry (AAPD) Leitlinien zu SDF herausgegeben, ^{^12,13} und die Anwendung bei Kindern hat insbesondere nach der COVID-19-Pandemie zugenommen.^¹⁴ SDF wurde 2023 mit einem eigenen Prozedurencode und der Aufnahme in das Schulungsprogramm „Smiles for Life“ in den medizinischen Bereich eingeführt.^¹⁵

38%ige SDF-Lösung fördert die Remineralisierung, hemmt die mikrobielle Aktivität und härtet kariöses Gewebe – wodurch Karies mit charakteristischer dunkler Verfärbung gestoppt wird. ^¹⁶ Systematische Übersichtsarbeiten berichten von Kariesstoppraten von 60 % bis 90 % nach wiederholter Anwendung und stützen damit die Leitlinienempfehlungen. ^{^17,18} Eine Cochrane-Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2024 hebt jedoch die geringe Evidenz für die Wirksamkeit von SDF im Milchgebiss hervor,^¹⁹ da nur wenige Daten für Kinder unter 3 Jahren mit frühkindlicher Karies (S-ECC) vorliegen und keine Daten aus den USA existieren. Im Jahr 2016 erteilte die FDA SDF den Status eines Therapiedurchbruchs zur Karieshemmung, was Studien an Kindern mit S-ECC anregte. Diese randomisierte klinische Studie (RCT) wurde konzipiert, um die Zulassung von SDF als Arzneimittel zur Karieshemmung in dieser Patientengruppe zu untermauern. Primäres Studienziel war die Wirksamkeit einer einmaligen SDF-Anwendung über 6 Monate zur Hemmung aktiver, kavitierter Kariesläsionen im Dentin vitaler Zähne. Zu den sekundären Endpunkten zählten der Stillstand der Läsionen nach 3 und 8 Monaten nach erneuter Anwendung nach 6 Monaten sowie das Auftreten von Läsionsschmerzen bis spätestens 6 und 8 Monate. Die mundgesundheitsbezogene Lebensqualität sowie die Zufriedenheit und Akzeptanz der Behandlung wurden ebenfalls erfasst (siehe separate Veröffentlichung). ^²⁰

Diese vom National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR) finanzierte, multizentrische, randomisierte, verblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie verglich über 8 Monate zwei parallele Gruppen: SDF (Advantage Arrest; Elevate Oral Care) versus Placebo (deionisiertes Wasser mit dem Farbstoff Blau 1; Elevate Oral Care).

Die Hypothese, dass SDF Placebo überlegen ist, wurde anhand der Veränderungen der Dentinhärte nach den Kriterien des International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) geprüft, wobei der Fokus auf kavitierten Läsionen lag (ICDAS 5: weniger als die Hälfte der Oberfläche oder 6: die Hälfte oder mehr der Oberfläche) ^.²¹ Das Studienprodukt wurde zu Studienbeginn und nach 6 Monaten appliziert. Persönliche Kontrolluntersuchungen fanden zu Studienbeginn sowie nach 3, 6 und 8 Monaten (± 10 Tage) statt. Unerwünschte Ereignisse (UE), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und unerwartete Probleme (UP) wurden innerhalb von 48 Stunden nach Applikation im Rahmen persönlicher Kontrolluntersuchungen sowie bei Zwischenkontrollen nach ca. 1.5, 4.5 und 7 Monaten erfasst.

An jedem Studienzentrum waren mindestens zwei kalibrierte Zahnärzte mit jährlicher standortübergreifender ICDAS-Kalibrierung tätig. Die erforderliche Zuverlässigkeit lag bei über 0.75 (ICDAS) und über 0.70 (sowohl für die Härte der Läsion [weich vs. hart] als auch für die Farbe [gelb/braun vs. schwarz]). Die Studie folgte den CONSORT -Richtlinien (Consolidated Standards of Reporting Trials), wurde von der Ethikkommission der WCG genehmigt und es wurde eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt. Ein vom NIDCR eingesetztes unabhängiges Datenüberwachungsgremium (DSMB) überwachte die Integrität der Studie. Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov ( NCT03649659 ) registriert. Das Studienprotokoll ist in Anhang 1 dargestellt.

Von 2018 bis 2022 rekrutierten Teams der University of Michigan, der New York University und der University of Iowa Kinder im Alter von 12 bis 71 Monaten über niedergelassene Ärzte und Zahnärzte, Universitätskliniken, das Head-Start-Programm, Vorschulen und online. Online rekrutierte Kinder absolvierten Untersuchungen und wurden in einer teilnehmenden Klinik in ihrer Nähe behandelt. In Michigan und Iowa wurden die persönlich rekrutierten Kinder am selben Ort untersucht und behandelt. In New York absolvierten die über Schulen rekrutierten Kinder Termine in einer zahnärztlichen Universitätsklinik. Teilnahmevoraussetzungen waren frühe frühkindliche Karies (S-ECC), mindestens eine zugängliche, weiche, kavitäre Läsion (ICDAS 5–6), die für die selektive digitale Fusion (SDF) geeignet war, sowie ausreichende Kooperation. Kinder mit Entwicklungs- oder geistigen Behinderungen wurden eingeschlossen, sofern sie weitere Kriterien erfüllten.

Die Einwilligung der Eltern/Erziehungsberechtigten (ab 18 Jahren) oder der für volljährig erklärten Minderjährigen war erforderlich; Kinder in Pflegefamilien waren ausgeschlossen. Eltern/Erziehungsberechtigte mussten die Verfahren einhalten und Englisch, Spanisch oder Mandarin lesen können.

Ausschlusskriterien waren Schmerzen aufgrund von Karies; Pulpaexposition; Anzeichen einer Pulpainfektion (Abszess, Fistel, Schwellung); nichtexfoliative Zahnbeweglichkeit; Zahnfleisch- oder periorale Ulzerationen, Abszesse oder Stomatitis; Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber Silber/Schwermetallen; erwartete Unfähigkeit zur Einhaltung der Protokolle; bestimmte chronische Krankheiten oder Zustände (Osteopenie, Osteoporose, chronische Nierenerkrankung, Amelogenesis imperfecta oder Dentinogenesis imperfecta, Hypothyreose, Hyperparathyreoidismus, Hypokalzämie); oder die laufende Anwendung von chronischen Glukokortikoiden, Antikonvulsiva, Chemotherapie oder Bisphosphonaten.

Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 38 % SDF oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum mittels randomisierter Blockgrößen von 4/6, generiert mit SAS Version 9.4 (SAS Institute). Die Randomisierung erfolgte auf Teilnehmerebene nach Bestätigung der Eignung. Zur Verblindung wurden identische, codierte Einzeldosisampullen mit übereinstimmender Flüssigkeitsfarbe verwendet. Die Zuteilung erfolgte durch einen nicht verblindeten Biostatistiker; der Projektbiostatistiker (GE) blieb bis zum Abschluss der Datenbank verblindet.

Nach der Randomisierung wurde SDF/Placebo ohne Kariesentfernung appliziert. Die Läsionen wurden gereinigt (Zahnbürste/Mikrobürste), getrocknet (Watte/Gaze) und ca. 10 Sekunden lang mit einem standardisierten Applikator behandelt, anschließend trockengetupft. Am Behandlungstag wurde kein Fluoridlack oder anderes topisches Fluorid verabreicht. Geschulte Dentalhygienikerinnen applizierten das Produkt getrennt von den verblindeten Untersuchern, um die Verblindung zu gewährleisten.

Bei jedem Besuch wurden die Weichgewebeproben des gesamten Mundraums sowie die Härte aller kariösen Läsionen mittels ICDAS-Untersuchung beurteilt. Der primäre Endpunkt (Härte der Läsionen) wurde unabhängig von der Farbe bewertet. Unerwünschte Ereignisse (UE), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und unerwünschte Ereignisse (UP) wurden bei jedem Besuch und bei Zwischenkontakten erfasst.

Das Anhalten von Kavitationsläsionen wurde anhand der ICDAS-II-Aktivitätskriterien beurteilt. Primärer Endpunkt war der Anteil der Läsionen, bei denen es 6 Monate nach der ersten Anwendung zu einem Anhalten gekommen war. Sekundäre Endpunkte umfassten das Anhalten nach 3 und 8 Monaten nach einer zweiten Anwendung nach 6 Monaten. Das Anhalten wurde auf Läsionsebene binär (ja/nein) erfasst. Zähne mit Schmerzen, Pulpaexposition, abnormaler Beweglichkeit oder Infektion schieden vorzeitig aus und wurden an andere Patienten überwiesen; Läsionen an diesen Zähnen galten als Therapieversager. Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden von der Einwilligung bis 7 Tage nach Studienende und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) bis 30 Tage nach Studienende erfasst.

Zahnschmerzen wurden mithilfe des validierten, von Eltern/Erziehungsberechtigten ausgefüllten Fragebogens zu Zahnschmerzen (Dental Discomfort Questionnaire, DDQ) für Kinder unter 5 Jahren erfasst.^²² Dieser umfasst eine Frage zum Auftreten und Zeitpunkt von Zahnschmerzen (0 = nie) sowie acht Fragen zu karies- bzw. zahnschmerzbedingten Verhaltensweisen (0 = nie, 1 = manchmal, 2 = oft; Summe 0–16; höhere Werte bedeuten stärkere Beschwerden). Kinder mit einem DDQ-Wert von 1 oder höher wurden klinisch untersucht, um die Zahnschmerzen im Rahmen der Studie zu bestätigen; jegliche nach der Baseline aufgetretenen Zahnschmerzen wurden als Schmerzen im Bereich der Studienläsion dokumentiert.

Die Zielteilnehmerzahl betrug 1144 (80 % statistische Power, um einen Therapiestopp von 55 % vs. 45 % bei p = 001 nachzuweisen). Dabei wurden Clustereffekte (Teilnehmer mit mehreren Läsionen als Cluster; Korrelation innerhalb der Teilnehmer: 0.5) und eine Abbruchregel für Zwischenanalysen berücksichtigt, nachdem etwa die Hälfte der Stichprobe den 6-Monats-Besuch abgeschlossen hatte (Lan-Demets-O’Brien-Fleming-Grenzen)^²³ , basierend auf Wirksamkeits-/Nutzlosigkeitsschwellen. Die Berechnungen erfolgten mit East Version 6 (Cytel). Weitere Details finden sich im statistischen Analyseplan ( Anhang 2 ).

Nach einer positiven Zwischenanalyse genehmigte das DSMB/NIDCR den vorzeitigen Abbruch aufgrund der Wirksamkeit (September 2022), und die endgültige Teilnehmerzahl betrug 830. ²⁴ bereits eingeschriebene Teilnehmer konnten die Nachbeobachtung abschließen.

Gemäß den FDA-Vorgaben wurde für die Gruppenvergleiche ein Signifikanzniveau von α = 0,001 für die Reanimation nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) verwendet. Für die hierarchische Teststrategie der beiden sekundären Endpunkte – Reanimation nach 8 Monaten, gefolgt von Schmerzen nach 8 Monaten, falls die Reanimation nach 8 Monaten signifikant war – wurde eine hierarchische Teststrategie angewendet. Die vorab festgelegte Veränderung innerhalb der Gruppen von 3 Monaten bis 6 Monaten wurde mit einem weniger strengen Signifikanzniveau von 0,05 analysiert. Reanimation nach 3 Monaten und Schmerzen nach 6 Monaten waren explorative Endpunkte. Fehlende Daten wurden mittels multipler Imputation behandelt; 25 imputierte Datensätze wurden analysiert und mithilfe gängiger Methoden kombiniert (siehe Ergänzung 2 ).

Die Rezidivrate zwischen den Gruppen nach 6 Monaten wurde mittels eines GEE-Modells (Generalized Estimating Equation) mit Logit-Link-Funktion unter Berücksichtigung des Studienzentrums analysiert. Die Analyseeinheit waren die Läsionen, wobei mehrere Läsionen innerhalb eines Teilnehmers gruppiert wurden. Ähnliche GEE-Modelle analysierten die Rezidivrate nach 3 und 8 Monaten sowie die Läsionsschmerzen zum Zeitpunkt der 6- und 8-Monats-Untersuchungen bzw. davor. Ein longitudinales binäres GEE-Modell berücksichtigte die Korrelationen innerhalb der Teilnehmer über die Läsionen und Messzeitpunkte (3 und 6 Monate). Für die unerwünschten Ereignisse wurden keine statistischen Tests durchgeführt. Die statistischen Analysen erfolgten mit SAS Version 9.4 (SAS Institute).

Von September 2018 bis September 2022 wurden 830 Teilnehmer randomisiert ( Abbildung ): 414 in der SDF-Gruppe (976 Läsionen) und 416 in der Placebo-Gruppe (1011 Läsionen); alle wurden in die Intention-to-Treat-Analysen eingeschlossen. COVID-19 beeinträchtigte die Nachbeobachtung ( Abbildung ); die Abbruchrate betrug 29.6 %, davon waren 9.8 % beim letzten Besuch betroffen. Die Teilnehmer waren heterogen, zwischen 1 und 6 Jahre alt und wiesen eine hohe Karieserfahrung auf (mittlerer [SD] Anteil kariöser, fehlender und gefüllter Zähne [dmft] (ICDAS ≥1): 11.36 [4.56]; Spannweite: 1–23). Der dmft-Index fasst die Karieserfahrung der 20 Milchzähne zusammen. Ein mittlerer dmft-Wert von 11 bedeutet, dass etwa 11 von 20 Milchzähnen betroffen sind (hohe Kariesbelastung). Die Ausgangsmerkmale und Verhaltensweisen sind in Tabelle 1 und eTabelle 1 in Anhang 3 zusammengefasst . Alle Untersucher erreichten und hielten die jährlichen Kalibrierungsschwellenwerte für ICDAS-Scores, Läsionshärte und Farbe ein.

Bei den meisten Kindern wurden alle untersuchten Läsionen bei jedem Besuch mit einer einzigen Ampulle/Dosis behandelt (eTabelle 2 in Anhang 3 ). Die SDF-Gruppe wies bei allen Besuchen (nach 3, 6 und 8 Monaten) signifikant höhere Anteile an Läsionen mit Wachstumsstillstand auf als die Kontrollgruppe ( Tabelle 3 ). In dieser Kohorte mit hohem Kariesrisiko heilten 6 Monate nach einer Anwendung 22.6 % (95 %-KI: 15.3 %–31.8 %) der Läsionen in der Kontrollgruppe spontan ab, während in der SDF-Gruppe 54.0 % (95 %-KI: 43.1 %–64.6 %) der Läsionen einen Wachstumsstillstand zeigten. Der Verschluss der Läsionen in der Kontrollgruppe blieb zwischen 3 und 6 Monaten unverändert (Odds Ratio [OR] 1.21; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0.93-1.58; p = 0,15), wohingegen der Verschluss in der SDF-Gruppe zwischen 3 und 6 Monaten leicht, aber signifikant abnahm (OR 0.83; 95%-KI 0.69-1.00; p = 0,05), wobei der absolute Rückgang weniger als 5 % betrug.

Exploratorische Analysen ergaben, dass nach 6 Monaten posteriore Läsionen seltener zum Stillstand kamen als anteriore (25.8 % vs. 41.6 %; OR 0.49; 95 %-KI 0.35–0.67). Nach 8 Monaten wiesen ICDAS-5-Läsionen zu Studienbeginn niedrigere Stillstandsraten auf als ICDAS-6-Läsionen (24.7 % vs. 31.3 %; OR 0.72; 95 %-KI 0.52–0.98), posteriore Läsionen zeigten einen geringeren Stillstandsanteil als anteriore Läsionen (20.2 % vs. 37.1 %; OR 0.43; 95 %-KI 0.30–0.61), und die Ergebnisse unterschieden sich zwischen den Studienzentren (University of Iowa: <14.9 %; University of Michigan: <30.2 %; New York University: <43.1 %).

Hinsichtlich des Auftretens von Läsionsschmerzen bei den Nachuntersuchungen nach 8 bzw. 6 Monaten oder früher bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen ( Tabelle 3 ). Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden von 196 Teilnehmenden (47.3 %) in der SDF-Gruppe und von 180 (43.3 %) in der Placebo-Gruppe berichtet. Tabelle 4 fasst die UE, schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) und unerwünschten Ereignisse (UP) zusammen. Die meisten UE waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung; 4 UE (0.6 %) waren schwerwiegend. Die behandlungsbedingten UE waren in beiden Gruppen vergleichbar (SDF = 22.9 %; Placebo = 22.2 %), ebenso wie die Abbruchraten aufgrund von UE (jeweils 7.5 %).

In dieser randomisierten kontrollierten Studie (RCT) untersuchten wir die Wirksamkeit und Sicherheit von 38%iger SDF bei Kleinkindern mit S-ECC in verschiedenen Umgebungen, darunter medizinische, zahnärztliche und schulische Einrichtungen. Ähnlich wie in schulbasierten Studien^{^25,26 ist SDF aufgrund der kurzen und nicht-invasiven Anwendung möglicherweise auch in der Primärversorgung anwendbar. Die Generalisierbarkeit hängt davon ab, dass} die Teams in der Primärversorgung geeignete kavitierte Läsionen zuverlässig identifizieren. Dies wird durch Schulungen, Protokolle und Überweisungswege unterstützt.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass 38%iges SDF bei jungen Kindern mit hohem Kariesrisiko erhebliche, statistisch und klinisch signifikante Vorteile bietet. Die Studie wurde gemäß den FDA-Anforderungen für einen Zulassungsantrag für ein Kariespräventionsmittel konzipiert. In den USA sind rezeptfreie Fluoridprodukte als Arzneimittel gegen Karies zugelassen,^²⁷ während die meisten hochkonzentrierten professionellen Fluoridprodukte, darunter 38%iges SDF und 5%iger Fluoridlack, als Medizinprodukte zur Behandlung von Dentinüberempfindlichkeit bei Erwachsenen auf den Markt kommen. Daher erfolgt die Anwendung bei Karies, insbesondere bei Kindern, außerhalb der zugelassenen Indikation.

Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2024 fand nur geringe Evidenz für die Wirksamkeit von Silberdiaminfluorid (SDF) im Milchgebiss^¹⁹ und begrenzte Daten zu Kindern unter 3 Jahren mit frühkindlicher Karies (S-ECC), insbesondere in den USA. Seit 2014 in den USA 38%iges SDF verfügbar wurde, haben die FDA mehrere SDF-Produkte und ein Nanosilberprodukt für die Anwendung bei Überempfindlichkeit zugelassen. Die Zulassung von SDF speziell zur Karieshemmung bei Kleinkindern wäre eine wichtige Innovation für eine sichere, effektive und patientenzentrierte Zahnversorgung und unterstreicht die Notwendigkeit dieser randomisierten kontrollierten Studie (RCT).^²⁸

Um den ethischen Anforderungen randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) mit Kindern gerecht zu werden, wurden die Kinder für die weitere Betreuung an eine Zahnarztpraxis angebunden. Andere professionell angewendete topische Fluoridpräparate sind von der FDA weder für die Kariesbehandlung noch für die Anwendung bei Kindern zugelassen und haben sich nicht als wirksam bei der Behandlung von Kavitationen erwiesen ^{^29,30} ; daher konnten sie gemäß den FDA-Richtlinien nicht als Kontrollgruppe dienen. Die kurze Studiendauer (8 Monate) und die Möglichkeit, dringende Termine zeitnah zu vereinbaren, trugen zur Sicherheit der Studienteilnehmer bei. Der von der FDA vorgeschriebene primäre Endpunkt nach 6 Monaten entspricht den routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungsintervallen. Die Literatur deutet darauf hin, dass sich die Heilungsraten durch wiederholte Anwendungen bei älteren Kindern verbessern können^¹⁷ . Daher wurde die Wirkung einer zweiten Anwendung beim 6-Monats-Termin untersucht, wodurch sich die Nachbeobachtungszeit auf 8 Monate verlängerte. Der Studienzeitraum wurde angesichts der oft langen Wartezeiten für eine Vollnarkose in zahnärztlichen Kliniken^{³¹ –} einem gängigen Vorgehen bei Kindern mit schwerer frühkindlicher Karies (S-ECC) – als ethisch vertretbar erachtet. Acht Monate überschneiden sich zudem mit der Dauer eines Schuljahres und ermöglichen so regelmäßige Nachuntersuchungen. Persönliche und außerplanmäßige Kontakte gewährleisteten die Teilnahme etwa alle zwei Monate. Die Sicherheitsüberwachung nach der Anwendung umfasste eine persönliche Untersuchung 24 bis 48 Stunden nach der Anwendung und übertraf damit die Sicherheitsstandards der meisten früheren Studien, die sich üblicherweise auf Berichte von Eltern/Teilnehmern stützten. Sicherheit hat in der pädiatrischen Forschung weiterhin höchste Priorität, und es wurden keine Unterschiede in den unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen festgestellt, was mit früheren Studien übereinstimmt, die einen breiteren klinischen Einsatz von SDF bei Kleinkindern unterstützen.

^{Das untersuchte SDF-Produkt war die einzige 38%ige Formulierung ,} die zu diesem Zeitpunkt in den USA erhältlich war. Präklinische toxikologische Daten und frühere Studien am Menschen bestätigten die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Dentinüberempfindlichkeit bei Erwachsenen, und pharmakokinetische Studien an Kindern unterstützten die Durchführung dieser Studie zusätzlich. ^{^32,33} Die Evidenz zum natürlichen Kariesstillstand in dieser Hochrisikopopulation ist begrenzt. Frühere Untersuchungen an Vorschulkindern mit frühkindlicher Karies (ECC) zeigten, dass die mittlere Anzahl stillgelegter Läsionen in der SDF-Gruppe 1.5- bis 2.6-mal höher war als in der Kontrollgruppe.^{^9,10 Dies führte} zu unserem konservativen Stichprobenverhältnis. Der Stillstand in unserer Stichprobe (ca. 50 % nach ein bis zwei Anwendungen) übertraf die Berichte für 1- bis 3-Jährige außerhalb der USA (21 % sechs Monate nach der ersten Anwendung; 35 % nach der zweiten Anwendung),^³⁰ blieb aber niedriger als bei älteren Vorschulkindern (64 bis 84 %, bis zu 90 % bei halbjährlicher/kombinierter Behandlung). ³⁴ Die geringere Wirksamkeit bei jüngeren Kindern kann auf Faktoren wie mangelnde Kooperation beim Trockenhalten der Kavität während der Anwendung und suboptimales Mundhygieneverhalten (z. B. nächtliches Fläschchengeben und verzögertes Zähneputzen) zurückzuführen sein. ³⁰

Unsere Daten zeigten keine Verbesserung der Heilungsrate nach einer zweiten SDF-Anwendung. Auch fanden wir nach 6 bzw. 8 Monaten keine signifikanten Unterschiede zwischen SDF und Placebo hinsichtlich der Schmerzen, möglicherweise weil in dieser Hochrisikopopulation nicht alle Läsionen abheilten. Der Zeitpunkt der erneuten Anwendung entsprach den Leitlinien^{^12,18} , und das 2-monatige Intervall zwischen der zweiten Dosis und der Abschlussuntersuchung sollte ausreichend sein, da die Läsionsheilung typischerweise innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach der Behandlung einsetzt. ^{³² Unsere Daten aus} der 3-Monats-Studie bestätigten die frühe Heilung. Dennoch könnten häufigere Anwendungen in Hochrisikopopulationen von Vorteil sein. Eine kürzlich durchgeführte kanadische Studie^³⁵ beobachtete nahezu vollständige Heilungsraten in Gruppen mit einem 1-monatigen und einem 4-monatigen Intervall zwischen den Anwendungen, die niedrigste Heilungsrate jedoch bei einem 6-monatigen Intervall. Das Studienprotokoll enthielt Maßnahmen zur Minimierung von Verzerrungen und zur Sicherstellung der Datenqualität; so wurden beispielsweise Härte und Farbe separat beurteilt, da die Farbe kein perfekter Marker für die Heilung ist. In einer früheren Studie stellten Chu et al. ⁹ fest, dass sich zwar 100 % der mit SDF behandelten Läsionen verdunkelten, dies aber auch bei einem signifikanten Anteil der mit Fluoridlack behandelten und unbehandelten Läsionen der Fall war.

Auch ohne Intervention kam es in der Kontrollgruppe bei etwa 20 % der Läsionen zu einem spontanen Stillstand. Studien mit Placebo/ohne Behandlung mittels SDF zeigen, dass ein spontaner Stillstand auftritt. ^{^9,10} Darüber hinaus hat sich die nicht-restaurative Kariesbehandlung – bei der Läsionen mechanisch geöffnet werden, um die Selbstreinigung zu fördern – als wirksam bei der Behandlung von kavitierter Karies erwiesen. ^{^36,37} Übereinstimmend mit früheren Arbeiten war der Stillstand bei anterioren und fortgeschritteneren Läsionen höher, wahrscheinlich aufgrund des leichteren Zugangs zur Mundhygiene. ^³⁸ Diese anatomischen Faktoren tragen wahrscheinlich zur anhaltenden Wirksamkeit von SDF und ähnlichen Interventionen bei.

Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse müssen einige Einschränkungen berücksichtigt werden. Erstens ist die Studienpopulation, obwohl heterogen, nicht repräsentativ für alle pädiatrischen Gruppen in den USA. Zweitens ist die Studiendauer zwar für die primären Endpunkte ausreichend, erfasst aber keine potenziellen Langzeitwirkungen. Drittens trug die COVID-19-Pandemie zu einem erhöhten Anteil an Studienteilnehmern bei, die im Verlauf der Studie ausschieden; dies wurde jedoch durch die Intention-to-Treat-Analyse abgemildert. Es wurden Maßnahmen zur Reduzierung von Verzerrungen ergriffen, dennoch könnte die mit SDF einhergehende Farbveränderung die Verblindung gelegentlich beeinträchtigt haben. Obwohl sich die Studie auf Daten für einen FDA-Zulassungsantrag zur Karieshemmung konzentrierte, sollten zukünftige Studien alternative Nachbeobachtungsintervalle untersuchen, die Hemmung nicht-kavitierter Läsionen nach Zahnoberfläche bewerten, präventive Effekte beurteilen und mechanistische sowie populationsspezifische Ergebnisse aufklären. Darüber hinaus unterstreicht die hohe Rate nicht gehemmter Läsionen in dieser Hochrisikokohorte die Notwendigkeit, SDF in Kombination mit anderen Präventionsstrategien anzuwenden und nicht allein darauf zu setzen.

Diese klinische Studie an Kleinkindern mit schwerer frühkindlicher Karies (S-ECC) zeigte, dass 38%iges SDF eine mehr als doppelt so hohe Karieshemmungsrate wie Placebo erzielt. Dies stellt einen statistisch und klinisch signifikanten Unterschied dar, ohne dass nach ein bis zwei Anwendungen anhaltende Nebenwirkungen auftraten. Die Daten legen zudem nahe, dass aufgrund der nicht vollständigen Heilung aller Läsionen und des unveränderten Schmerzempfindens eine engmaschige Überwachung dieser Kinder erforderlich ist. Diese Ergebnisse untermauern die Einstufung als Therapiedurchbruch durch die FDA und liefern wichtige Daten zur Unterstützung der Bewertung der Zulassung von SDF als Arzneimittel zur Karieshemmung bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit S-ECC.