Studien
Studientracker
Fluoridexposition und IQ-Werte von Kindern: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse.
Abstrakt
Wichtige Punkte
Frage Hängt die Fluoridexposition mit dem IQ-Wert von Kindern zusammen?
Befund Trotz Unterschieden bei den Expositions- und Ergebnismaßen und dem Risiko für Verzerrungen zwischen den Studien und bei der Verwendung von Expositionsschätzungen auf Gruppen- und Einzelpersonenebene ergaben diese systematische Überprüfung und Metaanalyse von 74 Querschnitts- und prospektiven Kohortenstudien signifikante inverse Assoziationen zwischen Fluoridexposition und den IQ-Werten von Kindern. Bei im Wasser gemessenem Fluorid blieben die Assoziationen invers, wenn die exponierten Gruppen auf weniger als 4 mg/l oder weniger als 2 mg/l beschränkt wurden, aber nicht, wenn sie auf weniger als 1.5 mg/l beschränkt wurden; bei im Urin gemessenem Fluorid blieben die Assoziationen bei weniger als 4 mg/l, weniger als 2 mg/l und weniger als 1.5 mg/l invers; und in der Untergruppe der Studien mit niedrigem Risiko für Verzerrungen gab es inverse Assoziationen, wenn die exponierten Gruppen auf weniger als 4 mg/l, weniger als 2 mg/l und weniger als 1.5 mg/l beschränkt wurden, und zwar bei Analysen von Fluorid, das sowohl im Wasser als auch im Urin gemessen wurde.
Bedeutung Diese umfassende Metaanalyse kann als Grundlage für zukünftige Risiko-Nutzen-Bewertungen der Verwendung von Fluorid in der Mundgesundheit von Kindern dienen.
Bedeutung Frühere Metaanalysen legen nahe, dass Fluoridexposition einen negativen Einfluss auf den IQ von Kindern hat. Die Gesamtfluoridexposition eines Menschen stammt hauptsächlich aus Fluorid in Trinkwasser, Nahrungsmitteln und Getränken.
Ziel Ziel war es, eine systematische Überprüfung und Metaanalyse epidemiologischer Studien durchzuführen, in denen die IQ-Werte von Kindern sowie die pränatale und postnatale Fluoridexposition untersucht wurden.
Datenquellen BIOSIS, Embase, PsycInfo, PubMed, Scopus, Web of Science, CNKI und Wanfang, durchsucht bis Oktober 2023.
Studienauswahl Studien, die über IQ-Werte, Fluoridexposition und Effektstärken bei Kindern berichten.
Datenextraktion und -synthese Die Daten wurden in das Health Assessment Workplace Collaborative-System extrahiert. Die Qualität der Studie wurde mithilfe des OHAT-Tools zur Risikobewertung von Verzerrungen bewertet. Gepoolte standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMDs) und Regressionskoeffizienten wurden mithilfe von Zufallseffektmodellen geschätzt.
Hauptziele und Maßnahmen IQ-Werte von Kindern.
Ergebnisse Von den 74 eingeschlossenen Studien (64 Querschnittsstudien und 10 Kohortenstudien) wurden die meisten in China (n = 45) durchgeführt; weitere Standorte waren Kanada (n = 3), Dänemark (n = 1), Indien (n = 12), Iran (n = 4), Mexiko (n = 4), Neuseeland (n = 1), Pakistan (n = 2), Spanien (n = 1) und Taiwan (n = 1). 22 Studien wurden mit einem hohen, 59 mit einem niedrigen Verzerrungsrisiko bewertet. 47 Studien berichteten über inverse Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern. Die Analyse von 12 Studien mit gruppenbezogenen Messungen von Fluorid im Trinkwasser, Zahnfluorose oder anderen Messungen der Fluoridexposition (20 mit hohem Verzerrungsrisiko, 932 mit geringem Verzerrungsrisiko; n = 0.45 Kinder) zeigte eine inverse Assoziation zwischen Fluoridexposition und IQ (gepoolte SMD: ?95; 0.57 % KI: ?0.33 bis ?XNUMX; P? P? P? P? P?
Schlussfolgerungen und Relevanz Diese systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab inverse Zusammenhänge und einen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Fluoridmessungen in Urin und Trinkwasser und dem IQ von Kindern in der umfangreichen epidemiologischen Literatur mehrerer Länder. Es gab nur begrenzte Daten und Unsicherheiten hinsichtlich des Dosis-Wirkungs-Zusammenhangs zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern, wenn die Fluoridexposition allein durch Trinkwasserkonzentrationen von weniger als 1.5 mg/l geschätzt wurde. Diese Erkenntnisse können künftige umfassende Risiko-Nutzen-Bewertungen der öffentlichen Gesundheit im Zusammenhang mit Fluoridexpositionen einbeziehen.
Fluorid aus natürlichen Quellen kommt in einigen kommunalen Wassersystemen vor. In den USA und einigen anderen Ländern wird öffentlichem Trinkwasser oder Salz Fluorid zur Kariesprophylaxe zugesetzt. Für fluoridhaltige Trinkwassersysteme empfiehlt der US Public Health Service eine Fluoridkonzentration von 0.7 mg/l. Die verbindlichen und nicht verbindlichen Grenzwerte der US Environmental Protection Agency (EPA) für Fluorid im Trinkwasser liegen bei 4.0 mg/l bzw. 2.0 mg/l.1 und der Richtwert der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Trinkwasserqualität beträgt 1.5 mg/l Fluorid.2 Wasser und wasserbasierte Getränke sind die Hauptquelle für die systemische Fluoridaufnahme. In den Vereinigten Staaten schätzen die Centers for Disease Control and Prevention (CDC), dass Wasser und verarbeitete Getränke (z. B. Limonaden und Säfte) etwa 75 % der Fluoridaufnahme einer Person decken.3 und die EPA schätzt, dass 40 bis 70 % der Fluoridaufnahme eines Menschen aus fluoridiertem Trinkwasser stammen.4 Allerdings spiegelt die Gesamtbelastung eines Menschen auch den Beitrag von Fluorid aus anderen Quellen wider, beispielsweise aus Nahrungsmitteln, Zahnprodukten, Industrieemissionen und Arzneimitteln.4 Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Fluoridbelastung die Gehirnentwicklung beeinträchtigen kann. Ein Bericht des National Research Council (NRC) aus dem Jahr 2006 kam zu dem Schluss, dass hohe Konzentrationen von natürlich vorkommendem Fluorid im Trinkwasser neurotoxische Auswirkungen haben können.5 Dieses Ergebnis basierte größtenteils auf Studien aus endemischen Fluorosegebieten in China, die Einschränkungen im Studiendesign oder in den Methoden aufwiesen. Nach der Überprüfung durch das NRC wurden Studien aus weiteren zehn Ländern veröffentlicht (eAbbildung 10A in Ergänzung 1). Frühere Metaanalysen6-8 fanden einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern. Seit der jüngsten Metaanalyse8 Es wurden 4 neue Studien zur Fluoridbelastung und zum IQ von Kindern veröffentlicht, darunter 3 Studien9-11 bei der die Fluoridkonzentrationen im Urin von Müttern und Kindern auf individueller Ebene gemessen wurden.
Um neuere Erkenntnisse einzubeziehen und die Transparenz, Objektivität und Genauigkeit bei der Analyse der Fluoridforschung zu erhöhen, haben wir eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Studien durchgeführt, die Schätzungen der Fluoridexposition auf Gruppen- und Einzelebene in Bezug auf die IQ-Werte von Kindern lieferten.
Die Suche, Auswahl, Extraktion und Bewertung des Verzerrungsrisikos der Studien waren Teil einer größeren systematischen Überprüfung.12 Hier werden die Methoden kurz beschrieben. Detaillierte Methoden finden Sie im Protokoll.13 und den Abschnitt „Detaillierte Methoden“ in eAppendix 1 in Ergänzung 1. Diese Studie folgt der Meta-Analyse von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (ELCH) Berichterstattungsrichtlinien. Die Datenanalyse wurde von Juni 2020 bis Januar 2024 durchgeführt. Die letzte Analyseaktualisierung erfolgte im Januar und Februar 2024.
Literaturrecherchen wurden in BIOSIS, Embase, PsycInfo, PubMed, Scopus, Web of Science, CNKI und Wanfang durchgeführt. Die Recherchen wurden bis Oktober 2023 ohne Sprachbeschränkungen durchgeführt.13 Die Studien wurden von zwei Gutachtern unabhängig voneinander auf die Einschluss- und Ausschlusskriterien geprüft, die im Abschnitt „Detaillierte Methoden“ des elektronischen Anhangs 2 beschrieben sind. Ergänzung 1 und das Protokoll.13 Die Daten wurden von einem Extraktor aus den eingeschlossenen Studien extrahiert und von einem zweiten Extraktor im Health Assessment Workspace Collaborative (HAWC)-System verifiziert. Die Daten sind öffentlich verfügbar und herunterladbar (https://hawcproject.org/assessment/405/).
Die Qualität der einzelnen Studien, auch als Risiko einer Verzerrung bezeichnet, wurde von zwei geschulten Gutachtern unabhängig voneinander anhand der im Protokoll festgelegten Kriterien bewertet.13 unter Verwendung des OHAT-Ansatzes des National Toxicology Program oder der Division of Translational Toxicology.14 Fragen zum Verzerrungsrisiko in Bezug auf Störfaktoren, Expositionscharakterisierung und Ergebnisbewertung wurden als entscheidend angesehen. Wenn diese Fragen nicht angemessen behandelt werden, haben sie vermutlich den größten potenziellen Einfluss auf die Ergebnisse.13 Die verbleibenden Fragen zum Bias-Risiko wurden verwendet, um weitere Bedenken zu identifizieren, die auf ein schwerwiegendes Bias-Risiko hinweisen könnten (z. B. Selektionsbias, unangemessene statistische Analyse). Keine Studie wurde aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Bias-Risikos von der Metaanalyse ausgeschlossen. Es wurden jedoch Subgruppenanalysen mit und ohne Studien mit hohem Bias-Risiko durchgeführt (d. h. Studien mit einem wahrscheinlich hohen Bias-Risiko für zwei zentrale Fragen zum Bias-Risiko oder einem definitiv hohen Bias-Risiko für eine einzelne Frage), um deren potenziellen Einfluss auf die Ergebnisse hinsichtlich Ausmaß und Richtung des Bias zu bewerten. Bewertungen und Begründungen finden Sie im HAWC (https://hawcproject.org/assessment/405/).
Wir führten die folgenden Analysen durch, die im Protokoll a priori geplant waren: (1) Mittelwert-Effekt-Metaanalyse, (2) Dosis-Wirkungs-Mittelwert-Effekt-Metaanalyse und (3) Regressionssteigungs-Metaanalyse (detaillierte Methoden finden Sie im Abschnitt „Detaillierte Methoden“ des eAppendix 1 in Ergänzung 1).
Die Mean-Effects-Metaanalyse umfasste Studien, die mittlere IQ-Werte und Expositionen auf Gruppenebene für mindestens eine exponierte Gruppe und eine Referenzgruppe berichteten. Die Effektschätzungen waren standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMDs) für heteroskedastische Populationsvarianzen.15-17 SMDs wurden aus der Differenz der mittleren IQ-Werte zwischen einer exponierten Gruppe und einer Referenzgruppe berechnet. Wurden in einer Studie mittlere IQ-Werte für mehrere Expositionsgruppen berichtet, wurde die Gruppe mit der höchsten Exposition als exponierte Gruppe und die Gruppe mit der niedrigsten Exposition als Referenzgruppe betrachtet. Eine Sensitivitätsanalyse wurde durchgeführt, um den Einfluss aller Expositionsgruppen im Vergleich zu einer Referenzgruppe zu bewerten. Gepoolte SMDs und 95%-KIs wurden mithilfe von Zufallseffektmodellen geschätzt. Um festzustellen, ob die Daten einen Expositions-Wirkungs-Zusammenhang belegen, führten wir eine Dosis-Wirkungs-Metaanalyse der mittleren Effekte durch, die Studien aus der mittleren Effekte-Metaanalyse einschloss und einen einstufigen Ansatz wie im Protokoll beschrieben verwendete.13,18-20 Eine gepoolte Dosis-Wirkungs-Kurve wurde mithilfe einer eingeschränkten Maximum-Likelihood-Schätzmethode geschätzt. Mögliche nichtlineare Assoziationen wurden mithilfe quadratischer Terme und eingeschränkter kubischer Splines untersucht. Der Modellvergleich basierte auf dem Maximum-Likelihood-Akaike-Informationskriterium (AIC).21 Um Zusammenhänge bei niedrigeren Fluoridwerten zu untersuchen, wurden die Untergruppenanalysen auf 0 bis unter 4 mg/l (vergleichbar mit dem durchsetzbaren Trinkwasserstandard der EPA für Fluorid von −4 mg/l), 0 bis unter 2 mg/l (vergleichbar mit dem nicht durchsetzbaren Standard der EPA für Fluorid in Trinkwasser von −2 mg/l) und 0 bis unter 1.5 mg/l (vergleichbar mit der Richtlinie der WHO für Fluorid in Trinkwasser von −1.5 mg/l) beschränkt.4
Die Metaanalyse der Regressionskurven umfasste Studien, die Regressionskurven zur Abschätzung von Zusammenhängen zwischen individueller Fluoridexposition und dem IQ von Kindern berichteten. Die Daten der einzelnen Studien wurden mithilfe eines Zufallseffektmodells zusammengefasst.22
Die Heterogenität wurde von Cochran Q Test23 und den I2 Statistik.24 Die Untergruppenanalysen stratifizierten die Studien nach Bias-Risiko (hoch oder niedrig), Studienort (Land), Ergebnisbewertung, Expositionsmatrix (z. B. Urin, Wasser), Geschlecht und Alter, um die Ursachen der Heterogenität weiter zu untersuchen. Eine stratifizierte Analyse nach pränataler oder postnataler Exposition wurde nachträglich vorgeschlagen. Potenzieller Publikationsbias wurde mit Trichterdiagrammen und Egger-Tests bewertet.25-27 Wenn ein Publikationsbias vorlag, Trim-and-Fill-Methoden28,29 wurden verwendet, um die Anzahl der hypothetischen „fehlenden“ Studien zu schätzen und die Auswirkungen der fehlenden Studien auf die Schätzung des gepoolten Effekts vorherzusagen.
Statistische Analysen wurden mit der Statistiksoftware Stata Version 17.0 (StataCorp LLC) durchgeführt.30 Es wurden die Pakete Combine, Meta Esize, Meta Set, Meta Summary, Drmeta, Meta Funnel, Meta Bias, Meta Trimfill und Metareg verwendet.31
Insgesamt 74 Publikationen (64 Querschnittstudien und 10 prospektive Kohortenstudien) erfüllten die Einschlusskriterien, wobei 65 in die Primäranalysen und weitere 9 in die Sensitivitätsanalysen einbezogen wurden (eAbbildung 1B in Ergänzung 1; siehe eTabelle 2 in Ergänzung 1 für ausgeschlossene Publikationen). Die Charakteristika der 74 Publikationen und die in den Metaanalysen verwendeten studienspezifischen Effektschätzer sind in eTabelle 1 in Ergänzung 1Die meisten Studien wurden in China (n = 45) durchgeführt; weitere Standorte waren Kanada (n = 3), Dänemark (n = 1), Indien (n = 12), Iran (n = 4), Mexiko (n = 4), Neuseeland (n = 1), Pakistan (n = 2), Spanien (n = 1) und Taiwan (n = 1). In den USA wurden keine Studien durchgeführt. Davon berichteten 59 Publikationen über durchschnittliche IQ-Werte für Gruppenexpositionen.10,11,32-95 und 19 berichteten über Regressionssteigungen für die Belastung auf individueller Ebene basierend auf der Fluoridkonzentration im Urin oder Wasser sowie der Fluoridaufnahme.9-11,32-38,96-104 Weitere Einzelheiten zu den Studienmerkmalen finden Sie im Abschnitt „Ergebnisse“ des elektronischen Anhangs 1 in Ergänzung 1. 13 Studien berichteten über inverse Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern. 7 Studien wurden mit hohem Verzerrungsrisiko bewertet. 9 Studien wurden mit niedrigem Verzerrungsrisiko bewertet, wobei 6 Studien in allen 1 Verzerrungsbereichen ein niedriges Verzerrungsrisiko und 2 in XNUMX Bereichen ein niedriges Verzerrungsrisiko und in höchstens einem Bereich ein wahrscheinlich hohes Verzerrungsrisiko aufwiesen. Ergebnisse der Verzerrungsrisikobewertungen werden in eAbbildung XNUMX in Ergänzung 1. Interaktive Versionen der Abbildungen und der Risiko-für-Bias-Bewertungen sind im HAWC verfügbar (Links finden Sie im Abschnitt „Ergebnisse“ des elektronischen Anhangs 1 in Ergänzung 1). Weitere Einzelheiten und Begründungen zu Studien mit geringem Verzerrungsrisiko finden Sie in eAppendix 2 in Ergänzung 1.
Die Metaanalyse von 59 Studien (47 mit hohem Verzerrungsrisiko, 12 mit niedrigem Verzerrungsrisiko; n = 20 Kinder), in denen die durchschnittlichen IQ-Werte ermittelt wurden, zeigte, dass Kinder, die höheren Fluoridwerten ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kindern, die niedrigeren Fluoridwerten ausgesetzt waren, statistisch signifikant niedrigere IQ-Werte hatten (gepoolte Random-Effects-SMD: ?932; 0.45 % KI: ?95 bis ?0.57; P?Tabelle 1 und Figure 1). Es gab Hinweise auf eine hohe Heterogenität (I2?=?94 %; P? Tabelle 1) und Publikationsbias (Funnel Plot und Egger P? P?=?.03; eAbbildungen 3 und 4 in Ergänzung 1). Die Korrektur eines möglichen Publikationsbias durch eine Trim-and-Fill-Analyse stützte die statistisch signifikante inverse Assoziation nach Imputation von 2 zusätzlichen Studien auf die rechte Seite (korrigierte SMD: –0.39; 95%-KI: ?0.58 bis ?0.20) bzw. 17 Studien auf die linke Seite (korrigierte SMD: –0.63; 95%-KI: –0.76 bis –0.50) (eAbbildungen 5 und 6 in Ergänzung 1). 59 der 88 Studien (5.34%) berichteten über eine inverse Assoziation mit SMDs im Bereich von ?95 (6.34% KI, ?4.34 bis ?0.04) bis ?95 (0.45% KI, ?0.36 bis XNUMX) (Figure 1). Sieben Studien, die keine inversen Assoziationen berichteten, berichteten SMDs im Bereich von 0.00 (95 % KI, ?0.25 bis 0.25) bis 0.43 (95 % KI, 0.07 bis 0.80).10,32,37,39-42 Drei Studien43-45 Es fehlten klare Beschreibungen ihrer Methoden zur Intelligenzbewertung; Sensitivitätsanalysen ergaben jedoch keine wesentlichen Änderungen in der gepoolten SMD-Schätzung, wenn diese Studien ausgeschlossen wurden oder wenn eine Studie103 Die Studie, die die kognitive Teilmenge der Bewertungen mit Bayley- und McCarthy-Tests berichtete, wurde eingeschlossen (eTabelle 3 in Ergänzung 1).
Zu den Studien mit geringem Verzerrungsrisiko zählen10,11,32-35,37,42,47-50 die gepoolte SMD der Zufallseffekte betrug ?0.19 (95% KI, ?0.35 bis ?0.04; P?=?.01) mit hoher Heterogenität (I2?=?87%) (Tabelle 1; eAbbildung 7 in Ergänzung 1) und keine Hinweise auf einen Publikationsbias (Funnel Plot und Egger P?=?.56; eAbbildungen 8 und 9 in Ergänzung 1). Unter den Studien mit hohem Verzerrungsrisiko betrug die gepoolte SMD mit zufälligen Effekten ?0.52 (95% KI, ?0.68 bis ?0.37; P?I2?=?94%) (Tabelle 1; eAbbildung 7 in Ergänzung 1). Es gab Hinweise auf einen Publikationsbias (Funnel Plot und Egger P? Ergänzung 1); die Trim-and-Fill-Analyse hatte eine adjustierte gepoolte SMD von ?0.47 (95% KI, ?0.72 bis ?0.23) (eAbbildungen 10 und 11 in Ergänzung 1).
Untergruppenanalysen nach Geschlecht, Alter, Studienort, Art der Ergebnisbewertung und Expositionsbewertungsmatrix ergaben inverse Assoziationen zwischen Messungen der Fluoridexposition und dem IQ von Kindern (Tabelle 1; eAbbildungen 12-16 in Ergänzung 1). Die Untergruppenanalysen konnten einen großen Teil der Gesamtheterogenität nicht erklären; allerdings war der Grad der Heterogenität bei Studien, die sich auf den Iran beschränkten, geringer (I2?=?57%), Kinder ab 10 Jahren (I2?=?71%) und Mädchen (I2?=?78%) (Abschnitt „Ergebnisse“ im eAnhang 1 in Ergänzung 1). Die Ergebnisse der Metaregressionsmodelle deuten darauf hin, dass das Veröffentlichungsjahr und das Durchschnittsalter der Kinder einen großen Teil der Heterogenität nicht erklären konnten (Abschnitt „Ergebnisse“ in eAnhang 1 in Ergänzung 1).
Die Dosis-Wirkungs-Metaanalyse umfasste Daten aus 38 Studien (eTabelle 1 in Ergänzung 1). Wir haben Studien ausgeschlossen, bei denen es Hinweise darauf gab, dass die gleichzeitige Exposition gegenüber Arsen oder Jod unterschiedlich sein könnte.36,41,44,51-54,105 Ergebnisse sowohl aus der Analyse von 31 Studien mit Fluoridmessungen im Trinkwasser auf Gruppenebene (24 mit hohem Verzerrungsrisiko, 7 mit geringem Verzerrungsrisiko; n = 12 Kinder) als auch aus der Analyse von 487 Studien mit durchschnittlichen Fluoridwerten im Urin auf Gruppenebene (20 mit hohem Verzerrungsrisiko, 10 mit geringem Verzerrungsrisiko; n = 10 Kinder) zeigten, dass niedrigere IQ-Werte bei Kindern mit einer zunehmenden Fluoridexposition einhergingen. Basierend auf den linearen Modellen betrug die mittlere SMD zwischen exponierten und Referenzgruppen ?9756 (0.15 % KI, ?95 bis ?0.20; P? P?Tabelle 2; eTabelle 4 in Ergänzung 1). Basierend auf dem AIC wurde die beste Modellanpassung erreicht, wenn den linearen Trinkwassermodellen eingeschränkte kubische Spline-Ebenen hinzugefügt wurden. Angesichts der geringen Unterschiede in den AICs der verschiedenen Modelle und aus Gründen der Sparsamkeit und Interpretierbarkeit wurden die Ergebnisse des linearen Modells für die Diskussion ausgewählt und in Tabelle 2, obwohl die Ergebnisse aller Modelle in eTabelle 4 in Ergänzung 1. Für Fluorid im Wasser blieben die Assoziationen invers, wenn die exponierten Gruppen auf weniger als 4 mg/L (16 Studien mit hohem Bias-Risiko, 7 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) oder weniger als 2 mg/L (4 Studien mit hohem Bias-Risiko, 4 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) beschränkt wurden; jedoch war der Zusammenhang bei weniger als 1.5 mg/L (4 Studien mit hohem Bias-Risiko, 3 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) null (Tabelle 2; eTabelle 4 in Ergänzung 1). Als wir nur Studien mit geringem Bias-Risiko einschlossen, blieben die Assoziationen bei weniger als 4 mg/L, weniger als 2 mg/L und weniger als 1.5 mg/L Fluorid im Wasser invers, und das lineare Modell war die beste Anpassung (Tabelle 2; eTabelle 4 in Ergänzung 1). Für Fluorid im Urin blieben die Assoziationen invers, wenn die exponierten Gruppen auf weniger als 4 mg/l (4 Studien mit hohem Bias-Risiko, 10 Studien mit niedrigem Bias-Risiko), weniger als 2 mg/l (2 Studien mit hohem Bias-Risiko, 4 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) und weniger als 1.5 mg/l (1 Studie mit hohem Bias-Risiko, 4 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) beschränkt wurden. Als wir nur die Studien mit niedrigem Bias-Risiko einbezogen, blieben die Assoziationen bei weniger als 4 mg/l, weniger als 2 mg/l und weniger als 1.5 mg/l für Fluorid im Urin invers, und das lineare Modell war die beste Anpassung (Tabelle 2; eTabelle 4 in Ergänzung 1).
Jede der 19 Studien mit Fluoridmessungen auf individueller Ebene (2 Studien mit hohem Bias-Risiko, 17 Studien mit niedrigem Bias-Risiko) (eTabelle 1 in Ergänzung 1) berichteten über Fluoridwerte im Urin,9-11,32-38,96-104 2 berichteten über Fluoridaufnahme,32,97 und 2 berichteten über Fluoridwerte im Wasser.32,33 Dreizehn Studien wurden in die primäre Regressionsanalyse einbezogen. Die sechs verbleibenden Studien, darunter drei Studien96-98 mit Populationen, die sich mit bereits eingeschlossenen Studien überschnitten32,33,101 und 3, die Ergebnisse auf Grundlage von Bayley-Beurteilungen meldeten,102-104 wurden in Sensitivitätsanalysen einbezogen (eTabelle 5 in Ergänzung 1).
In der Metaanalyse der primären Regressionssteigungen zeigte die gepoolte Effektschätzung aus den 13 Studien (2 Studien mit hohem Verzerrungsrisiko, 11 Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko; n = 4475 Kinder) mit Daten auf individueller Ebene, dass eine Erhöhung des Fluoridgehalts im Urin um 1 mg/l mit einer statistisch signifikanten Abnahme des IQ-Werts um 1.63 Punkte (95 % KI: ?2.33 bis ?0.93; P?Figure 2) mit Hinweisen auf Heterogenität (I2?=?60 %; P? Tabelle 3) und keine Hinweise auf einen Publikationsbias (eAbbildungen 17 und 18 in Ergänzung 1). Bei der Beschränkung auf Studien mit geringem Verzerrungsrisiko betrug der Rückgang des IQ-Werts 1.14 Punkte (95 % KI: ?1.68 bis ?0.61; P?I2?=?23 %; P?=?.28; Tabelle 3; eAbbildung 19 in Ergänzung 1) und ein leichter Hinweis auf Publikationsbias (eAbbildung 20 in Ergänzung 1). Die Trim-and-Fill-Analyse ergab einen adjustierten Schätzwert von ?0.78 (95% KI, ?1.33 bis ?0.22) (eAbbildungen 21 und 22 in Ergänzung 1).
Untergruppenanalysen nach Risiko für Bias, Geschlecht, Land, Expositionsmatrix, Art der Ergebnisbewertung und pränataler oder postnataler Exposition ergaben inverse Assoziationen zwischen Messungen der Fluoridexposition und dem IQ von Kindern (Tabelle 3; eAbbildungen 23-27 in Ergänzung 1). Die Sensitivitätsanalysen einschließlich der Berichterstattung über Bewertungen basierend auf Bayley-Bewertungen102-104 zeigten keine wesentlichen Änderungen in den gepoolten Effektschätzungen (eTabelle 5 in Ergänzung 1).
Diese systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab statistisch signifikante inverse Assoziationen zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern. Diese inversen Assoziationen wurden in allen 3 Metaanalysesätzen beobachtet: der Mittelwert-Effekt-Metaanalyse (47 Studien mit hohem Verzerrungsrisiko, 12 Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko) und der Dosis-Wirkungs-Metaanalyse der Mittelwert-Effekte (27 Studien mit hohem Verzerrungsrisiko, 11 Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko) der Fluoridexposition auf Gruppenebene und der Regressionssteigungs-Metaanalyse (2 Studien mit hohem Verzerrungsrisiko, 11 Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko) der Fluoridbelastung im Urin von Einzelpersonen. In jeder dieser Metaanalysen verwendeten wir vorab festgelegte Kriterien, um die Studienqualität zu bewerten und Studien in Studien mit niedrigem und hohem Verzerrungsrisiko einzuteilen. Stratifizierte Analysen ergaben in beiden Studienqualitätsschichten ähnliche inverse Assoziationen. Weitere Untergruppenanalysen nach Geschlecht, Alter, Zeitpunkt der Exposition, Studienort, Art der Ergebnisbewertung und Expositionsbewertungsmatrix ergaben ebenfalls umgekehrte Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern.
Die Studien in diesen Metaanalysen umfassten Querschnitts- und prospektive Kohortenstudien, wobei jede Studie ihre eigenen Stärken und Schwächen hatte. Obwohl alle Studien zu unserem Verständnis des Gesamtzusammenhangs beitragen, sind gut konzipierte Studien, die Exposition und Ergebnis genau messen und potenzielle Störvariablen angemessen berücksichtigen, besonders aufschlussreich. In diesen Metaanalysen folgten wir dem OHAT-Ansatz14 Daten aus jeder der veröffentlichten Studien zu extrahieren und Studien anhand sorgfältig vordefinierter Kriterien in Studien mit hohem und niedrigem Verzerrungsrisiko zu klassifizieren.13 Um unseren Prozess und unsere Entscheidungen transparent zu machen, bieten wir der Öffentlichkeit vollständigen Zugang zu den extrahierten Daten, den Bewertungen des Verzerrungsrisikos und den Begründungen für diese Bewertungen für jede einzelne Studie. Diese Daten können von anderen Forschern verwendet werden, um unseren Prozess und unsere Analyse zu bewerten oder zu erweitern (https://hawcproject.org/assessment/405/).
In der Mittelwert-Effekt-Metaanalyse wurden Studien mit Expositionen auf Gruppenebene ausgewertet. Ein Vorteil solcher Studien ist, dass sie beispielsweise Gemeinden mit unterschiedlichen Fluoridwerten in CWS untersuchen können. Obwohl in den Vereinigten Staaten 40 bis 70 % der Fluoridaufnahme einer Person aus fluoridiertem Trinkwasser stammen, gibt es auch andere Quellen der Fluoridexposition.4 Wenn man sich daher nur auf die CWS-Werte verlässt, kann dies zu einer Unterschätzung der Gesamtfluoridexposition einer Person führen, die je nach individuellem Verhalten zwischen Mitgliedern einer Gruppe erheblich variieren kann. Die meisten Studien in der Mittelwert-Effekt-Metaanalyse waren Querschnittsstudien. Wir vertrauen Querschnittsstudien jedoch mehr, wenn Hinweise auf Zeitlichkeit vorliegen.14 Die meisten der Querschnittstudien mit einem geringen Verzerrungsrisiko lieferten Informationen, die darauf schließen ließen, dass dem Ergebnis wahrscheinlich eine Exposition vorausging (z. B. indem nur Kinder einbezogen wurden, die seit ihrer Geburt in einer Gemeinschaft gelebt hatten, oder Kinder, die an Zahnfluorose litten).
Studien mit Expositionen auf individueller Ebene wurden in der Metaanalyse der Regressionssteigungen ausgewertet, die 13 Studien mit Fluoridmessungen im Urin umfasste, ein präziseres Maß für die Expositionsbewertung als Expositionen auf Gruppenebene. Anders als Trinkwasserwerte umfassen Fluoridkonzentrationen im Urin auf individueller Ebene das gesamte aufgenommene Fluorid und gelten als gültige Schätzung der gesamten Fluoridexposition.106,107 Fluorid im Urin wird sowohl in Einzel- oder Stichprobenproben als auch in mehreren Probensammlungen gemessen. Im Vergleich zu 24-Stunden-Urinproben sind Stichprobenproben anfälliger für den Einfluss des Expositionszeitpunkts und können durch Unterschiede in der Verdünnung beeinträchtigt werden. Es wurden jedoch Korrelationen zwischen Fluoridkonzentrationen im Urin aus 24-Stunden-Proben und Stichproben beschrieben, die an die Urinverdünnung angepasst wurden.108 In jüngster Zeit wurden mehrere prospektive Kohortenstudien in Nordamerika, Kanada und Mexiko durchgeführt.32,96,97,101 Die Studie ergab einen Fluoridspiegel im Urin der Mutter, der mit dem in den USA vergleichbar ist.109,110 Diese Studien kombinierten mehrere Urinmessungen im Verlauf der Schwangerschaft, um die pränatale Fluoridexposition während einer kritischen Phase der Gehirnentwicklung zu untersuchen. Obwohl die geschätzten IQ-Abnahmen, die in der Metaanalyse der Regressionssteigungen festgestellt wurden, gering erscheinen mögen (1.63 IQ-Punkte pro 1-mg/l-Anstieg des Fluoridgehalts im Urin), hat die Forschung zu anderen Neurotoxinen gezeigt, dass geringfügige IQ-Veränderungen auf Bevölkerungsebene Menschen betreffen können, die in den oberen und unteren Bereichen der IQ-Verteilung der Bevölkerung liegen.111-115 Zum Vergleich: Ein Rückgang des IQ einer Bevölkerung um fünf Prozentpunkte würde die Zahl der Menschen, die als geistig behindert eingestuft werden, fast verdoppeln.116
Und schließlich wurden Studien mit Expositionsmessungen auf Gruppenebene in der Metaanalyse der mittleren Dosis-Wirkungs-Effekte der Fluoridwerte in Wasser oder Urin verwendet. Wir untersuchten zwar zwei nichtlineare Modelle, doch für Daten sowohl aus Wasser als auch aus Urin war ein lineares Modell fast immer am besten geeignet. Es bestand eine statistisch signifikante Dosis-Wirkungs-Assoziation zwischen Fluoridmessungen auf Gruppenebene und dem IQ der Kinder. In stratifizierten Analysen von Studien mit geringem Bias-Risiko blieb die Assoziation invers, wenn die Exposition auf weniger als 2 mg/l, weniger als 4 mg/l und weniger als 2 mg/l Fluorid in Wasser oder Urin begrenzt wurde; mit Ausnahme von Fluoridkonzentrationen unter 1.5 mg/l im Wasser waren diese Ergebnisse statistisch signifikant. Es gab einige Inkonsistenzen im am besten passenden Modell und eine fehlende statistische Signifikanz bei niedrigeren Konzentrationen der Fluoridexposition im Wasser, was zu Unsicherheiten hinsichtlich der Form der Dosis-Wirkungs-Kurve führte. Diese Unsicherheit ist angesichts der geringeren Anzahl von Beobachtungen zu Fluoridkonzentrationen im Wasser (n = 1.5 aus 879 Studien) im Vergleich zu Fluoridkonzentrationen im Urin (n = 3 aus 4218 Studien) nicht überraschend. Die Fähigkeit, einen tatsächlichen Effekt festzustellen, ist bei niedrigeren Expositionsniveaus und verringerten Expositionskontrasten eingeschränkt.117 Obwohl für die Untergruppenanalysen von Wasser und Urin dieselben Grenzwerte verwendet wurden, unterschätzen Fluoridwerte im Wasser wahrscheinlich die Gesamtfluoridexposition, die besser anhand der Werte im Urin geschätzt werden kann. Variable Fluoridexpositionen aus anderen Quellen als Wasser können auch die Genauigkeit der Effektschätzungen bei niedrigeren Fluoridkonzentrationen im Wasser verringern. Im Gegensatz dazu war die beste Modellanpassung für Fluoridkonzentrationen im Urin durchweg linear.
Erhöhte natürlich vorkommende Fluoridwerte im Grundwasser (> 1.5 mg/l) sind weltweit verbreitet, unter anderem in Zentralaustralien, Ostbrasilien, Afrika südlich der Sahara, der südlichen arabischen Halbinsel, Süd- und Ostasien sowie im Westen Nordamerikas.118 Obwohl unseres Wissens nach in den USA keine epidemiologischen Studien zur Fluoridexposition und zum IQ von Kindern durchgeführt wurden, bestehen erhebliche Ungleichheiten hinsichtlich der Fluoridwerte von CWS je nach soziodemografischen Merkmalen der Landkreise, einschließlich der rassischen und ethnischen Zusammensetzung, insbesondere in der hispanischen und lateinamerikanischen Bevölkerung.119 Bemerkenswert ist, dass es Regionen in den Vereinigten Staaten gibt, in denen CWS und private Brunnen natürliche Fluoridkonzentrationen von mehr als 1.5 mg/L aufweisen.120 und versorgt über 2.9 Millionen Einwohner der USA.119 Darüber hinaus schätzt der US Geological Survey, dass 172 US-Bürger von privaten Brunnen versorgt werden, deren Trinkwasser den durchsetzbaren EPA-Standard von 000 mg/l Fluorid überschreitet, und 4.0 von privaten Brunnen versorgt werden, deren Trinkwasser den nicht durchsetzbaren EPA-Standard von 522 mg/l Fluorid überschreitet.1 Um das Risiko einer mittelschweren bis schweren Zahnfluorose zu verringern, empfiehlt das CDC Eltern, für Kinder im Alter von 8 Jahren oder jünger und für mit der Flasche ernährte Säuglinge eine alternative Wasserquelle zu verwenden, wenn ihr primäres Trinkwasser mehr als 2 mg/l Fluorid enthält.121 Derzeit gibt es keine Empfehlungen oder Beschränkungen für den Fluoridgehalt im Trinkwasser auf der Grundlage kognitiver und neurologischer Auswirkungen.121
Unseres Wissens wurden in den USA keine Studien zur Fluoridexposition und zum IQ von Kindern durchgeführt und es liegen keine landesweit repräsentativen Fluoridwerte im Urin vor, was die Anwendung dieser Erkenntnisse auf die US-Bevölkerung erschwert. Obwohl diese Metaanalyse nicht darauf ausgelegt war, die breiteren Auswirkungen der Fluoridierung des Wassers auf die öffentliche Gesundheit in den USA zu untersuchen, können diese Ergebnisse als Grundlage für zukünftige Risiko-Nutzen-Bewertungen von Fluorid für die öffentliche Gesundheit dienen.
Zu den Stärken dieser systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse gehören eine große Menge an Literatur, ein vordefinierter systematischer Such- und Screeningprozess, eine Bewertung des Verzerrungsrisikos einzelner Studien, vorab festgelegte Untergruppenanalysen und die Verwendung von Expositionsdaten sowohl auf Gruppen- als auch auf Einzelebene. Die Konsistenz der inversen Assoziationen über die Studien mit hohem und niedrigem Verzerrungsrisiko hinweg, unterschiedliche Methoden zur Intelligenzbewertung, unterschiedliche Expositionsmatrizen, unterschiedliche Studienorte, unterschiedliche analytische Ansätze und Hinweise auf eine Dosis-Wirkungs-Assoziation stärken das Vertrauen in die Schlussfolgerung einer insgesamt inversen Assoziation zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern. Es ist bemerkenswert, dass es in den Studien eine Vielfalt von Studiendesignfaktoren gibt, die als allgemeine Heterogenität der Beweislage beschrieben werden könnte. In diesem Fall unterstützt die Heterogenität die Robustheit der Schlussfolgerungen und unterscheidet sich von der Heterogenität der Ergebnisse, die wir in dieser Metaanalyse nicht gefunden haben.
Die vorhandene Literatur weist Einschränkungen auf, da viele der Studien als mit hohem Verzerrungsrisiko behaftet eingestuft wurden. Die meisten der in die Metaanalysen der Mittelwert-Effekte und der Dosis-Wirkungs-Mittelwert-Effekte einbezogenen Studien waren Querschnittsstudien und wiesen Einschränkungen im Studiendesign und/oder in der Methodik auf. Die Konsistenz der metaanalytischen Assoziationen zwischen den Studien mit hohem und niedrigem Verzerrungsrisiko und den anderen Untergruppenanalysen verringerte jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass spezifische Verzerrungen oder potenzielle Störfaktoren in einzelnen Studien den umgekehrten Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und IQ von Kindern erklären könnten.
Während mehrere neuere Studien zu dem Schluss kommen, dass Fluoridexpositionen durch die Fluoridierung des öffentlichen Wassers nicht mit dem IQ von Kindern oder anderen neurologischen Entwicklungsergebnissen in Zusammenhang stehen,122-124 Die Ergebnisse der Mittelwert-Effekt-Metaanalyse stimmten mit 6 früheren Metaanalysen überein6-8,122,125,126 die statistisch signifikante inverse Assoziationen zwischen Fluoridexposition und IQ-Werten von Kindern berichteten (siehe den Abschnitt „Merkmale früherer Metaanalysen“ in eAppendix 1 und eTabelle 6 in Ergänzung 1).
Diese Metaanalyse hat inverse Zusammenhänge und einen inversen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern in der epidemiologischen Literatur mehrerer Länder festgestellt. Es gab nur begrenzte Daten und Unsicherheiten hinsichtlich des Dosis-Wirkungs-Zusammenhangs zwischen Fluoridexposition und dem IQ von Kindern, wenn die Fluoridexposition allein durch Trinkwasser in Konzentrationen unter 1.5 mg/l geschätzt wurde. Das Vertrauen in die Zusammenhänge bei niedrigeren Fluoridwerten könnte durch zusätzliche prospektive Kohortenstudien mit individuellen Fluoridexpositionsmessungen erhöht werden. Diese Ergebnisse können als Grundlage für zukünftige umfassende Risiko-Nutzen-Bewertungen von Fluorid für die öffentliche Gesundheit dienen.
Akzeptiert zur Veröffentlichung: September 9, 2024.
Online veröffentlicht: 6. Januar 2025. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.5542
Offener Zugang: Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der veröffentlicht wird CC-BY-Lizenz. © 2025 Taylor KW et al. JAMA Pediatrics.
Konzept und Design: Taylor, Eftim, Blain, Hartman, Rooney, Bucher.
Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten: Taylor, Eftim, Sibrizzi, Blain, Magnuson, Hartman, Bucher.
Ausarbeitung des Manuskripts: Taylor, Eftim, Magnuson, Rooney, Bucher.
Kritische Überprüfung des Manuskripts auf wichtige geistige Inhalte: Taylor, Eftim, Sibrizzi, Blain, Hartman, Rooney, Bucher.
Statistische Analyse: Eftim.
Erhaltene Finanzierung: Rooney, Bucher.
Administrative, technische oder materielle Unterstützung: Sibrizzi, Blain, Magnuson, Hartman, Rooney, Bucher.
Aufsicht: Taylor, Rooney, Bucher.
Interessenkonflikte: Keine gemeldet
Finanzierung / Unterstützung: Diese Arbeit wurde vom Intramural Research Program (ES103316, ES103317) am National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), National Institutes of Health, unterstützt und für das NIEHS im Rahmen des Vertrags GS00Q14OADU417 (Bestellung HHSN273201600015U) durchgeführt.
Rolle des Geldgebers / Sponsors: NIEHS war weder an der Konzeption und Durchführung der Studie noch an der Erhebung, Verwaltung, Analyse und Interpretation der Daten oder der Vorbereitung des Manuskripts beteiligt. NIEHS war jedoch an der Begutachtung des Manuskripts und der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen, beteiligt.
Erklärung zur Datenfreigabe: Weitere Informationen finden Sie auch in den Ergänzung 2.
Zusätzliche Beiträge: Wir danken Suril Mehta, DrPH, MPH, Kelly Ferguson, PhD, MPH, Allen Wilcox, MD, PhD, und Alison Motsinger-Reif, PhD (NIEHS) für ihre hilfreichen Beiträge zum Manuskriptentwurf. Wir danken Jonathan Cohen, PhD (ICF), der die unabhängige Überprüfung der Dosis-Wirkungs-Metaanalyse durchgeführt hat; Cynthia Lin, PhD, Nathan Lothrop, PhD, Michelle Mendez, PhD, und Alexandra Goldstone, MPH (ICF), für die unabhängige Qualitätskontrolle der Daten; und Jeremy Frye, MSLS (ICF), für die Durchführung der Literaturrecherchen und das Referenzmanagement. Es wurde keine zusätzliche Vergütung gewährt.
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