Fluoridbedingte Reproduktionstoxizität beim Mann: Pyroptose in beiden Geweben der Darm-Hoden-Achse, vermittelt durch entzündliche Zytokine.

Fluor kommt in der Natur überwiegend in Form von Verbindungen vor, und eine ausreichende Fluoridzufuhr ist für die menschliche Gesundheit unerlässlich. Eine langfristige, übermäßige Fluoridaufnahme kann jedoch zu Schäden an verschiedenen Geweben und Organen führen [1], [2]. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Fluorid eine nicht zu vernachlässigende Reproduktionstoxizität aufweist, insbesondere auf das männliche Fortpflanzungssystem [3], [4], [5], [6]. Es kann die Blut-Hoden-Schranke überwinden und die histologische Struktur sowie die männliche Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen [7]. Obwohl die männliche Reproduktionstoxizität von Fluorid bereits umfassend erforscht wurde [8], [9], [10], sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt.

Bisherige Studien untersuchten oxidativen Stress, endoplasmatischen Retikulumstress, Entzündungsprozesse und epigenetische Modifikationen als primäre Mechanismen der fluoridbedingten Reproduktionsstörung. Fluoridexposition erhöht die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), verringert die Aktivität antioxidativer Enzyme im Hodengewebe und erhöht den Malondialdehyd-Spiegel (MDA), was zu Lipidperoxidation der Spermienmembran und spermatogener Dysfunktion führt [11]. Auf zellulärer Ebene induziert Fluorid Apoptose in Hodenzellen über den mitochondrialen Signalweg (Freisetzung von Cytochrom c, Aktivierung von Caspase-3) und den Todesrezeptor-Signalweg (Fas/FasL, Caspase-8) [12]. Diese Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die direkten Auswirkungen von Fluorid auf das Reproduktionssystem, während die indirekten reproduktionstoxischen Effekte systemischer biologischer Effekte nach Fluoridexposition bisher nicht ausreichend berücksichtigt wurden. Es ist allgemein anerkannt, dass die Aufnahme über den Verdauungstrakt der Hauptweg für Fluorose durch Trinkwasser ist. Als Fremdstoff kann Fluorid eine Dysbiose der Darmmikrobiota und eine Schädigung der Darmwand auslösen [13], [14]. In der Folge kann die Funktion entfernt liegender Gewebe durch Entzündungen, Immunreaktionen und metabolitvermittelte Prozesse beeinträchtigt werden. Das regulatorische Netzwerk, über das die Darmmikrobiota die männliche Reproduktionsgesundheit über Metaboliten, Immunität und Entzündungen beeinflusst, wird als Darm-Hoden-Achse bezeichnet. Die genaue Rolle der Darm-Hoden-Achse bei fluoridbedingten Beeinträchtigungen der männlichen Reproduktionsfunktion ist jedoch noch nicht geklärt.

Entzündungsfaktoren, die vom Darm sezerniert werden, könnten wichtige Mediatoren von durch Fluorid verursachten reproduktiven Schäden über die Darm-Hoden-Achse sein. Eine Studie [15] zeigte, dass übermäßige Fluoridaufnahme bei Ratten zu signifikanten Veränderungen der Darmmikrobiota und einer Verschlimmerung der Kolitis führte. Ähnliche Ergebnisse zeigten tierexperimentelle Studien an Mäusen, dass Fluorid die Darmstruktur zerstört und die Permeabilität erhöht. Diese Veränderungen lösen die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus und initiieren die intestinale Pyroptose [16]. Darüber hinaus induziert Fluorid nachweislich Pyroptose im Hodengewebe durch Hochregulierung der IL-17A-Expression und Aktivierung des Caspase-1/11-abhängigen Signalwegs, was letztendlich die Spermatogenese beeinträchtigt [17]. Zusätzlich fördert eine erhöhte Expression des nukleären Faktors _κB (NF- _κB ) die Hodenentzündung und löst Ferroptose im Hodengewebe aus [18]. Zusammengenommen verdeutlichen diese Beobachtungen, dass Entzündungen eine zentrale Rolle bei der Schädigung von Darm- und Hodengewebe spielen und als wichtiger Mediator fungieren können, der die Fluoridexposition über die Darm-Hoden-Achse mit der Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzung verbindet.

Aufbauend auf dem oben beschriebenen Forschungshintergrund und der Hypothese wurden in dieser Studie In-vivo- Modelle mit Natriumfluorid (NaF)-behandelten und fäkal-mikrobiota-transplantierten (FMT) Ratten etabliert. Zusätzlich wurde eine indirekte Kokultur von humanen kolorektalen Adenokarzinomzellen (Caco-2) und immortalisierten humanen Sertoli-Zellen (IHSCs) in vitro durchgeführt . Durch die Integration von In-vivo- und In-vitro -Experimenten zielte diese Studie darauf ab, die regulatorische Rolle der Darm-Hoden-Achse bei fluoridbedingten männlichen Reproduktionsstörungen systematisch zu untersuchen, mit besonderem Fokus auf die Identifizierung und Validierung des zugrundeliegenden Mechanismus. Letztendlich können diese Ergebnisse eine wissenschaftliche Grundlage für die Prävention und Behandlung fluoridbedingter männlicher Reproduktionsschäden liefern.