Studien
Studientracker
Fluoridexposition der Mutter, Fruchtbarkeit und Geburtsergebnisse: Die MIREC-Kohorte.
Abstrakt
Ziel
: Eine Fluoridbelastung von >1.5 mg/l im Wasser wird mit negativen Schwangerschafts- und Geburtsergebnissen in Verbindung gebracht. Über die Auswirkungen von Fluorid in Konzentrationen, die mit der Fluoridierung des Wassers vereinbar sind (d. h. 0.7 mg/l), auf Schwangerschafts- und Geburtsergebnisse ist jedoch wenig bekannt. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen mütterlicher Fluoridbelastung, Fruchtbarkeit und Geburtsergebnissen in einer kanadischen Schwangerschaftskohorte, die in Gebieten lebte, in denen die Fluoridkonzentrationen im kommunalen Trinkwasser zwischen 0.04 und 0.87 mg/l lagen.
Methoden
: Anhand von Daten aus der Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC)-Studie haben wir die Fluoridexposition während der Schwangerschaft anhand von drei verschiedenen Messgrößen geschätzt: 1) Fluoridkonzentrationen im Urin der Mutter, standardisiert auf das spezifische Gewicht (MUFSG) und gemittelt über alle drei Trimester (N = 1566), 2) Fluoridkonzentration im Wasser (N = 1370) und 3) Fluoridaufnahme basierend auf dem selbstberichteten Konsum von Wasser, Kaffee und Tee, angepasst an das Körpergewicht (N = 1192). Daten zu Fruchtbarkeit, Geburtsgewicht, Gestationsalter, Frühgeburt und zu kleiner Geburt für das Gestationsalter (SGA) wurden ausgewertet. Wir verwendeten eine multiple lineare Regression, um Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition, Geburtsgewicht und Gestationsalter zu untersuchen, und eine logistische Regression, um Zusammenhänge mit Fruchtbarkeit, Frühgeburt und SGA zu untersuchen, angepasst an relevante Kovariaten.
Ergebnisse
: Mittlerer (IQR) MUFSG betrug 0.50 (0.33-0.76) mg/l, der mittlere Fluoridgehalt des Wassers betrug 0.52 (0.17-0.64) mg/l und die mittlere Fluoridaufnahme betrug 0.008 (0.003-0.013) mg/kg/Tag. MUFSG, Fluoridkonzentrationen im Wasser und Fluoridaufnahme waren nicht signifikant mit Fruchtbarkeit, Geburtsgewicht, Gestationsalter, Frühgeburt oder SGA assoziiert. Das fetale Geschlecht veränderte keinen der Zusammenhänge.
Fazit
: Die Fluoridexposition während der Schwangerschaft hatte in dieser kanadischen Kohorte keinen Zusammenhang mit der Fruchtbarkeit oder den Geburtsergebnissen.
Stichwörter
Einführung
Die Exposition gegenüber toxischen Chemikalien während der Schwangerschaft wird mit negativen Auswirkungen auf die Geburt in Verbindung gebracht, darunter Frühgeburten (< 37 Schwangerschaftswochen), geringes Geburtsgewicht (LBW; < 2500 g) und verringertes fetales Wachstum, auch als zu klein für das Gestationsalter (SGA; Berkowitz et al., 2006; Lam et al., 2014; Latini et al., 2003; Nationales Toxikologieprogramm, 2012; Stieb et al., 2012; US-Umweltschutzbehörde, 2013). Komplikationen im Zusammenhang mit diesen ungünstigen Geburtsergebnissen sind eine der Hauptursachen für die Säuglingssterblichkeit (Ely und Driscoll, 2020; Statistik Kanada, 2021). Bei Frühgeburten oder Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht besteht ein erhöhtes Risiko für verschiedene Entwicklungs- und Gesundheitsprobleme, darunter akute Atemwegs- und Immunprobleme sowie langfristige motorische, kognitive, verhaltensbezogene und sozial-emotionale Defizite (Bélanger et al., 2018; Bhutta et al., 2002; Hall et al., 2008; Zitronen et al., 2001; US-Umweltschutzbehörde, 2013). Die Exposition gegenüber toxischen Chemikalien vor der Empfängnis wird auch mit verminderter Fruchtbarkeit in Verbindung gebracht (Buck Louis, 2014; Chevrier et al., 2013; Cole et al., 2005; Fei et al., 2009; Whitworth et al., 2012).
Fluoridiertes Wasser stellt die größte Quelle der Fluoridexposition bei Jugendlichen und Erwachsenen dar (US-Umweltschutzbehörde, 2010). Fluorid kann in einigen Süßwassern auf natürliche Weise vorkommen oder der öffentlichen Wasserversorgung in einer Konzentration von 0.7 mg/l zum Schutz vor Zahnkaries zugesetzt werden. In einigen Teilen der Welt kann der natürlich vorkommende Fluoridgehalt den empfohlenen Höchstwert von 1.5 mg/l weit überschreiten (Weltgesundheitsorganisation, 2004).
Eine hohe Fluoridbelastung bei schwangeren Frauen in Afrika und Indien ist mit einem höheren Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten verbunden (Goyalet al., 2020) sowie Frühgeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht (Diouf et al., 2012; Sastry et al., 2011). Diese beobachteten Zusammenhänge können zum Teil durch das erhöhte Anämierisiko erklärt werden, das mit einer hohen Fluoridexposition in Zusammenhang gebracht wurde (Goyalet al., 2020; Susheela et al., 2016; Susheela et al., 2010). Hohe Fluoridkonzentrationen im Wasser wurden in ökologischen Studien auch mit einer Verringerung der jährlichen Fruchtbarkeitsrate in Verbindung gebracht (Freni, 1994; Yousefi et al., 2017). In experimentellen Studien wurde eine langfristige Exposition von Mäusen und Ratten gegenüber Natriumfluorid (NaF) mit einer Verringerung der Fruchtbarkeit, der Anzahl lebensfähiger Föten, der Konzentration der Fortpflanzungshormone, der Gesamtzahl der Follikel und der Spermienqualität in Verbindung gebracht (Chaithra et al., 2020; Darmani et al., 2001; Elbetieha et al., 2000; Gupta et al., 2007; Pushpalatha et al., 2005; Yinet al., 2015; Zhou et al., 2013b).
Jüngste epidemiologische Studien in Gemeinden mit Fluoridierung haben gezeigt, dass Fluoridexposition in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Neurotoxizität bei den Nachkommen in Zusammenhang steht (Green et al., 2019; Bashash et al., 2017); allerdings ist wenig über die Auswirkungen der Exposition gegenüber diesen Fluoridkonzentrationen auf Fruchtbarkeit oder Geburtsergebnisse bekannt. Einige Studien haben gezeigt, dass eine geringere Fluoridbelastung (?0.7 mg/l) schwangere Frauen vor den negativen Auswirkungen einer mütterlichen Parodontitis auf die Geburtsergebnisse schützen kann. Insbesondere eine experimentelle Studie an Mäusen, die während der Schwangerschaft einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt waren (eine Folge einer mütterlichen Parodontitis); Jia et al., 2019) berichteten, dass die Exposition gegenüber niedrigen Fluoridkonzentrationen mit einer geringeren Prävalenz von Frühgeburten verbunden war. Eine ökologische Studie (Zhang et al. 2019) zeigte, dass Zahnreinigungen und Zahnreinigungen in Kombination mit der Fluoridierung des Leitungswassers (CWF) mit einer geringeren Prävalenz von Frühgeburten verbunden waren; allerdings gab es keinen Zusammenhang mit CWF allein. Während bei Frauen mit anderen Mundgesundheitserkrankungen als Karies (z. B. Parodontitis) ein erhöhtes Risiko für ungünstige Geburtsergebnisse beobachtet wurde; Xionget al., 2007) wurden keine Zusammenhänge zwischen Zahnkaries in der Schwangerschaft und Geburtsergebnissen, einschließlich Frühgeburten, festgestellt (Wagle et al. 2018).
Angesichts der Allgegenwärtigkeit der Fluoridexposition und der großen sozialen, gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastungen durch Unfruchtbarkeit und Frühgeburten (Behrman & Butler, 2007) untersuchten wir die Beziehung zwischen mütterlicher Fluoridexposition und Fruchtbarkeit sowie Geburtsergebnissen, einschließlich Geburtsgewicht, Gestationsalter, Frühgeburt und SGA. Wir maßen die Fluoridkonzentrationen im Urin und Leitungswasser und schätzten die Fluoridaufnahme anhand des Getränkekonsums in einer großen Stichprobe schwangerer Frauen, die in 10 Städten in ganz Kanada leben, von denen sieben CWF haben. Da dies die erste Kohortenstudie ist, die die Beziehung zwischen Fluoridexposition, Fruchtbarkeit und Geburtsergebnissen bei schwangeren Frauen untersucht, die in Gemeinden mit und ohne CWF leben, schlagen wir keine spezifischen Hypothesen vor.
Methoden
Studienpopulation
Zwischen 2008 und 2011 wurden im Rahmen der Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC)-Studie 2001 schwangere Frauen aus 10 Städten in ganz Kanada rekrutiert. Frauen wurden rekrutiert, wenn sie Englisch oder Französisch sprechen konnten, mindestens 18 Jahre alt waren und sich in den ersten 14 Schwangerschaftswochen befanden. Frauen wurden ausgeschlossen, wenn während der Schwangerschaft bekannte fetale Anomalien, medizinische Komplikationen oder illegaler Drogenkonsum auftraten. Für die Fruchtbarkeitsstichprobe wurden Frauen ausgeschlossen, wenn ihr männlicher Partner Unfruchtbarkeit angab. Für die Geburtsstichprobe wurden Frauen ausgeschlossen, wenn sie keine Einzelkinder oder Lebendgeburten hatten, und ein Mutter-Kind-Paar wurde aufgrund eines extrem geringen Geburtsgewichts (?1110 g) ausgeschlossen. Weitere Einzelheiten finden Sie unter Arbuckle et al. (2013).
Von den 2001 rekrutierten Frauen lagen für 1983 Fragebogendaten vor; bei 1566 dieser Frauen lagen drei Messungen von Fluorid im Urin vor, von denen Fertilitäts- und Geburtsergebnisse mit vollständigen Kovariaten für 1382 (88.3%) bzw. 1350 (86.2%) verfügbar waren; bei 1370 Frauen lag die Fluoridkonzentration im Wasser vor, von denen Fertilitäts- und Geburtsergebnisse mit vollständigen Kovariaten für 1208 (88.2%) bzw. 1082 (79.0%) verfügbar waren; und bei 1192 Frauen wurde die Fluoridaufnahme gemessen, von denen Fertilitäts- und Geburtsergebnisse mit vollständigen Kovariaten für 1061 (89.0%) bzw. 1045 (87.7%) verfügbar waren (siehe Figure 1 für unser Bevölkerungsflussdiagramm und ergänzende Abbildung 1 für vollständige Kovariaten).
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Figure 1. Bevölkerungsflussdiagramm. Qualifizierte Teilnehmer, rekrutiert aus der Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC)-Studie.
Die Teilnehmerinnen füllten im ersten und dritten Trimester der Schwangerschaft einen Fragebogen aus. Es wurden soziodemografische (z. B. Alter der Mutter, Bildungsgrad, Einkommen, ethnische Zugehörigkeit und Familienstand) und verhaltensbezogene Informationen (z. B. Getränkekonsum und Rauchen) erfasst. Der Body-Mass-Index (BMI) vor der Schwangerschaft wurde ermittelt, indem das selbst angegebene Gewicht (kg) durch die gemessene Körpergröße im Quadrat (m2) geteilt wurde.
Die MIREC-Studie erhielt von allen Rekrutierungsstellen die ethische Genehmigung und diese Studie erhielt die ethische Genehmigung von Health Canada und der York University. Alle Frauen in MIREC gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung ab.
Maßnahmen
Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin (MUF)
Wir sammelten in jedem Trimenon der Schwangerschaft Urinproben (siehe Till et al., 2018). Der Urin wurde in Nalgene-Behältern gesammelt und dann in kleinere Kryoröhrchen aliquotiert. Die Proben wurden bei geeigneten Temperaturen gelagert und versandt. Um die Zuverlässigkeit zu erhöhen, wurden Frauen nur dann in die Analyse einbezogen, wenn sie alle drei Einzelproben hatten. Die Urinproben wurden an der Indiana University School of Dentistry mit einer Modifikation der Hexamethyldisiloxan-Mikrodiffusionsmethode (Sigma Chemical Co., USA) mit ionenselektiver Elektrode (Martínez-Mier et al., 2011). Die Nachweisgrenze für Urinanalysen betrug 0.02 mg/L; Präzision und Validität der verwendeten Analysen sind in Martínez-Mier et al. (2011).
Um die Variabilität der Urinverdünnung zu berücksichtigen, wurde der MUF-Wert (mg/l) jedes Trimesters auf das spezifische Gewicht (SG) standardisiert, bevor die durchschnittliche MUF-Konzentration mit der folgenden Formel berechnet wurde (Till et al., 2018):
MUFSG?=?MUFi?×?(SGM-1)/(SGi-1)
Wo MUFSG ist die SG-standardisierte Fluoridkonzentration (mg/L), MUFi ist die beobachtete Fluoridkonzentration (mg/L), SGi ist die SG der einzelnen Urinprobe und SGM ist der mittlere SG-Wert für die Kohorte.
Nach der Standardisierung auf SG wurde eine durchschnittliche MUF-Konzentration ausgeschlossen, da der angepasste Wert den höchsten Konzentrationsstandard (5 mg/l) überschritt und es weniger sicher war, dass es sich um einen repräsentativen Expositionswert handelte.
Wasserfluorid
Die Fluoridkonzentration im Wasser wurde für Frauen ermittelt, die angaben, während der Schwangerschaft Leitungswasser getrunken zu haben. Dazu wurden die Postleitzahlen der Teilnehmerinnen den städtischen Wasseraufbereitungsanlagen zugeordnet. Die Wasseraufbereitungsanlagen maßen den Fluoridgehalt täglich, wenn dem öffentlichen Trinkwasser Fluorid zugesetzt wurde, und wöchentlich oder monatlich, wenn dem öffentlichen Wasser kein Fluorid zugesetzt wurde (Till et al., 2018). Um die Fluoridkonzentration im Wasser für jede Frau abzuschätzen, haben wir den geometrischen Mittelwert über die gesamte Schwangerschaft hinweg berechnet.
Fluoridaufnahme der Mutter
Informationen zum Körpergewicht der Frauen und zum Konsum von Leitungswasser, Tee und Kaffee im ersten und dritten Trimester wurden über den Selbstauskunftsfragebogen erhoben. Wir schätzten die Fluoridaufnahme der Mutter (mg/kg/Tag) angepasst an das Körpergewicht im ersten und dritten Trimester separat, indem wir die Fluoridkonzentration im Wasser (mg/L) mit dem Gesamtvolumen (L) des konsumierten Wassers, Tees und Kaffees multiplizierten; dann fügten wir den zusätzlichen Fluoridgehalt hinzu, der in jeder Tasse schwarzen oder grünen Tees zu erwarten wäre. Wir verwendeten 0.326 mg als Schätzung der Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse schwarzen Tees und 0.260 mg als Schätzung der Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse grünen Tees (Krishnankutty et al., 2021). Die endgültige Schätzung der Fluoridaufnahme der Mutter (mg/kg/Tag) wurde durch Berechnung des Durchschnitts der beiden Schätzungen für das erste und dritte Trimester ermittelt. Insgesamt wurde die Fluoridaufnahme der Mutter nach folgender Formel berechnet:
Dabei ist WaterF die Fluoridmenge in einer 200-ml-Tasse basierend auf der individuellen Fluoridkonzentration im Wasser jeder Frau, TotalCups ist das Gesamtvolumen des konsumierten Wassers, Kaffees und Tees, BlackTeaF ist die Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse schwarzen Tees, GreenTeaF ist die Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse grünen Tees und BW ist das mütterliche Körpergewicht in Kilogramm. Der Index T1 steht für die Daten des 1. Trimesters und der Index T3 für die Daten des 3. Trimesters.
Zielparameter
In der MIREC-Kohorte wurde die Fruchtbarkeit anhand der Antworten auf die folgende Frage beurteilt: „Wie viele Monate hat es gedauert, bis Sie schwanger wurden?“ Unfruchtbarkeit wurde definiert als eine Zeit bis zur Empfängnis von 12 Monaten oder länger. Dieses Maß steht im Einklang mit der Definition von Unfruchtbarkeit der Weltgesundheitsorganisation als „das Ausbleiben einer klinischen Schwangerschaft nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr“ (Zegers-Hochschild et al., 2009). Das Geburtsgewicht wurde bei der Entbindung aus den Krankenakten entnommen und in Gramm gemessen. Die SGA wurde anhand geschlechtsspezifischer, in Kanada ansässiger Referenztabellen zur Bewertung des Geburtsgewichts für das Gestationsalter ermittelt (Kramer et al. 2001). Säuglinge wurden als SGA kategorisiert, wenn ihr Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil für das Gestationsalter lag (Kramer et al. 2001). Das Gestationsalter wurde anhand der letzten Menstruationsperiode (LMP) oder der per Ultraschall festgestellten Daten bestimmt. Die LMP wurde verwendet, es sei denn, die Daten der letzten Menstruationsperiode und der per Ultraschall festgestellten Daten wichen um mehr als sieben Tage voneinander ab; in diesem Fall wurden die Ultraschalldaten verwendet (Kieler et al., 1993). Als Frühgeburt wurde ein Gestationsalter bei der Entbindung von weniger als 37 Wochen definiert.
Statistische Analysen
Wir verwendeten lineare Regressionsmodelle, um die Zusammenhänge zwischen unseren drei Maßeinheiten für die Fluoridexposition (MUF) abzuschätzen.SG, Fluorid im Wasser und Fluoridaufnahme) sowie Geburtsgewicht und Gestationsalter. Wir verwendeten logistische Regressionsmodelle, um die Zusammenhänge zwischen unseren drei Maßen für die Fluoridexposition (MUFSG, Fluorid im Wasser und Fluoridaufnahme) und erhöhte Chancen dichotomer Ergebnisse: Unfruchtbarkeit, SGA und Frühgeburt. In ergänzenden Analysen wurden Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Kovariaten und T-Tests für kontinuierliche Kovariaten verwendet, um auf Stichprobenunterschiede zu testen. Angesichts der Tatsache, dass MUFSG ist der Goldstandard für die Messung der Fluoridexposition, wir haben speziell auf Unterschiede zwischen der Probe mit MUF getestetSG und Ergebnisdaten und die ursprüngliche Gruppe von Frauen, die in die MIREC-Kohorte aufgenommen wurden.
Potentielle Kovariaten wurden identifiziert a priori basierend auf biologisch plausiblen und berichteten Assoziationen mit Fluorid, Fruchtbarkeit, Schwangerschaftsalter und Geburtsgewicht (Buzalaf et al., 2015; Buzalaf und Whitford, 2011; Cogswell und Yip, 1995; Kelly-Weeder & Cox, 2007; Stephen und Chandra, 2006; Till et al., 2018) und wurden in gerichteten azyklischen Graphen (DAGs; siehe ergänzende Abbildung 1) konzeptualisiert. Basierend auf den in unseren DAGs dargestellten Beziehungen wurde eine Kovariate in einem Modell beibehalten, wenn ihre P -Wert lag unter 20 und seine Einbeziehung veränderte den mit den Fluoridexpositionsmessungen verbundenen Regressionskoeffizienten um mehr als 10 %.
Für unsere Fertilitätsanalyse berücksichtigten wir folgende Kovariablen: BMI vor der Schwangerschaft, Ethnizität (weiß, andere), Alter der Mutter, Einkommen (weniger als 100,000 Dollar, 100,000 Dollar oder mehr), Bildungsniveau (Bachelor oder höher, Berufsschulabschluss oder niedriger), Belastung durch Passivrauchen (ja, nein), Rauchen im ersten Trimester (ja, nein) und Wohnort.
Für unsere Analysen der Geburtsergebnisse berücksichtigten wir folgende Kovariablen: BMI vor der Schwangerschaft, Geschlecht des Säuglings, ethnische Zugehörigkeit (weiß, andere), Parität (null, eins, zwei oder mehr), Familienstand (in einer Beziehung, ledig), Alter der Mutter, Einkommen (weniger als 100,000 Dollar, 100,000 Dollar oder mehr), Bildungsniveau (Bachelor oder höher, Berufsschulabschluss oder niedriger), Alkoholkonsum während der Schwangerschaft (ja, nein), Belastung durch Passivrauchen (ja, nein), Rauchen im ersten Trimester (ja, nein) und Wohnort.
Modelle zur Schätzung der Wahrscheinlichkeit von SGA und Frühgeburten wurden für die gleichen Kovariaten angepasst wie die, die bei der Analyse von Geburtsgewicht und Gestationsalter verwendet wurden. Angesichts der Erkenntnisse, dass Männer möglicherweise empfindlicher auf pränatale Fluoridexposition reagieren (Green et al., 2020) untersuchten wir auch geschlechtsspezifische Assoziationen in allen Geburtsergebnismodellen, indem wir die Wechselwirkung zwischen dem Geschlecht des Kindes und jeder Fluoridmaßnahme testeten; es wurden jedoch keine Wechselwirkungen beobachtet (d. h. alle p Werte > .20).
Regressionsdiagnostiken bestätigten, dass es in keinem der Modelle Probleme mit Kollinearität gab (Varianzinflationsfaktor <4 für alle Kovariaten). Diagramme der Residuen gegenüber angepassten Werten deuteten nicht auf Annahmeverstöße hin. Sensitivitätsanalysen, die ohne einflussreiche Beobachtungen durchgeführt wurden, wie sie anhand studentisierter Residuen, Hebelwirkungen, Cook-Distanz und DFITS gemessen wurden, ergaben keine wesentlichen Unterschiede. Einschließlich quadratischer Effekte von MUFSG, Fluorid im Wasser oder Fluoridaufnahme verbesserten die Regressionsmodelle nicht signifikant.
Die Analysen wurden mit STATA Version 16.1 (STATA Corporation) durchgeführt. P Das Signifikanzniveau betrug .05 und alle Tests waren zweiseitig. Alle Koeffizienten werden für jede Erhöhung des MUF um 2 mg/L angegeben.SG und der Fluoridkonzentration im Wasser sowie für jede Erhöhung der Fluoridaufnahme um 0.01 mg/kg pro Tag.
Ergebnisse
Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zur MUFSG, Wasserfluorid, Fluoridaufnahme und Fruchtbarkeits- und Geburtsergebnisse finden Sie in 1 Tabellen und 2Die 1382 Frauen mit Daten zu MUFSG, Fertilität und vollständige Kovariaten unterschieden sich bei den meisten demografischen Merkmalen nicht signifikant von der ursprünglichen Stichprobe der Frauen von 1983, mit Ausnahme des Prozentsatzes der Raucherinnen im ersten Trimester (Ergänzende Tabelle 1). Ebenso die 1 Mutter-Kind-Dyaden mit MUFSG, Einzelkinder, Lebendgeburten und vollständige Kovariatendaten unterschieden sich hinsichtlich vieler demografischer Merkmale nicht signifikant von der ursprünglichen Stichprobe von 1828 Frauen mit Einzelkindern und Lebendgeburten, mit Ausnahme des mittleren Gestationsalters und des Prozentsatzes der Frauen mit Hochschulabschluss (Ergänzende Tabelle 2).
Tabelle 1. Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zu Fertilität, vollständigen Kovariaten und MUFSG (N = 1382), Fluorid im Wasser (N = 1208) oder Fluoridaufnahme (N = 1061). Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (± SD), +9s n (%) angegeben.
| Expositionsprädiktor für Fruchtbarkeitsproben: | |||
|---|---|---|---|
| Eigenschaften | MUFSG (N = 1382) |
Wasserfluorid (N = 1208) |
Fluoridaufnahme (N = 1061) |
| Ergebnisse: | |||
| Unfruchtbarkeit Ja Nein |
159 (11.51) 1223 (88.49) |
141 (11.67) 1067 (88.33) |
124 (11.69) 937 (88.31) |
| Zeit bis zur Empfängnis (Monate) | 5.18 (± 10.47) | 5.07 (± 9.88) | 5.11 (± 9.97) |
| Kovariaten | |||
| Ethnische Herkunft Weiß Andere |
1202 (86.98) 180 (13.02) |
1016 (84.11) 192 (15.89) |
893 (84.17) 168 (15.83) |
| Alter der Mutter (Jahre) | 32.41 (± 4.85) | 32.62 (± 5.07) | 32.58 (± 5.05) |
| BMI vor der Schwangerschaft (kg/m2) | 24.80 (± 5.38) | 24.56 (± 5.22) | 24.53 (± 5.19) |
| Haushaltseinkommen (CAD) <100 000 ?100 000 |
807 (58.39) 575 (41.61) |
689 (57.04) 519 (42.96) |
609 (57.40) 452 (42.60) |
| Bildungsgrad Hochschulabschluss oder weniger Handelshochschule |
478 (34.59) 904 (65.41) |
386 (31.95) 822 (68.05) |
333 (31.39) 728 (68.61) |
| Im 1. Trimester geraucht Ja Nein |
58 (4.20) 1324 (95.80) |
53 (4.39) 1155 (95.61) |
43 (4.05) 1018 (95.95) |
| Passivrauchen im 1. Trimester Ja Nein |
74 (5.35) 1308 (94.65) |
63 (5.22) 1145 (94.78) |
57 (5.37) 1004 (94.63) |
Abkürzungen: MUFSG = Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; BMI = Body-Mass-Index
Tabelle 2. Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zu Einzelkindern, Lebendgeburten, vollständigen Kovariaten und MUFSG (N = 1350), Fluorid im Wasser (N = 1082) oder Fluoridaufnahme (N = 1045). Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (± SD) und kategorische Variablen als n (%) angegeben.
| Expositionsprädiktor für die Stichprobe von Geburtsergebnissen: | |||
| Eigenschaften | MUFSG (N = 1350) |
Wasserfluorid (N = 1082) |
Fluoridaufnahme (N = 1045) |
| Ergebnisse: | |||
| Geburtsgewicht (g) | 3479 (± 468.2)a | 3473 (± 480.4)b | 3468 (± 480.3)c |
| Schwangerschaftsalter (Wochen) | 39.48 (± 1.39) | 39.48 (± 1.43) | 39.48 (± 1.44) |
| Klein für Gestationsalter Ja Nein |
70 (5.20) 1275 (94.8) |
62 (5.75) 1016 (94.25) |
62 (5.96) 979 (94.04) |
| Frühgeburt <37 ? 37 |
61 (4.52) 1289 (95.48) |
58 (5.36) 1024 (94.64) |
56 (5.36) 989 (94.64) |
| Kovariaten | |||
| Geschlechtsverkehr bei Säuglingen Junge Mädchen |
706 (52.30) 644 (47.70) |
579 (53.51) 503 (46.49) |
559 (53.49) 486 (46.51) |
| Ethnische Herkunft Weiß Andere |
1174 (86.96) 176 (13.04) |
915 (84.57) 167 (15.43) |
880 (84.21) 165 (15.79) |
| Alter der Mutter (Jahre) | 32.39 (± 4.86) | 32.56 (± 5.01) | 32.54 (± 5.04) |
| BMI vor der Schwangerschaft (kg/m2) | 24.84 (± 5.43) | 24.64 (± 5.27) | 24.58 (± 5.19) |
| Parität 0 1 2+ |
612 (45.33) 537 (39.78) 201 (14.89) |
509 (47.04) 420 (38.82) 153 (14.14) |
498 (47.66) 406 (38.85) 141 (13.49) |
| Familienstand Verheiratet oder in eheähnlicher Gemeinschaft lebend Einwellig |
1297 (96.07) 53 (3.93) |
1031 (95.29) 51 (4.71) |
994 (95.12) 51 (4.88) |
| Haushaltseinkommen (CAD) <100 000 ?100 000 |
791 (58.59) 559 (41.41) |
626 (57.86) 456 (42.14) |
602 (57.61) 443 (42.39) |
| Bildungsgrad Hochschulabschluss oder weniger Handelshochschule |
471 (34.89) 879 (65.11) |
342 (31.61) 740 (68.39) |
331 (31.67) 714 (68.33) |
| Trinkt Alkohol Ja Nein Im 1. Trimester geraucht Ja Nein |
250 (18.52) 1100 (81.48) 57 (4.22) 1293 (95.78) |
206 (19.04) 876 (80.96) 44 (4.07) 1038 (95.93) |
199 (19.04) 846 (80.96) 43 (4.11) 1002 (95.89) |
| Passivrauchen im 1. Trimester Ja Nein |
72 (5.33) 1278 (94.67) |
59 (5.45) 1023 (94.55) |
57 (5.45) 988 (94.55) |
Abkürzungen: MUFSG = Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; BMI = Body-Mass-Index
ein N = 1345
b N = 1078
- c N = 1041
Bei etwa 12 % der Frauen dauerte es 12 Monate oder länger, bis sie schwanger wurden. Die Säuglinge hatten ein durchschnittliches Geburtsgewicht von 3478 g (SD?=?471.8; Bereich: 1765-5070) und ein durchschnittliches Gestationsalter von 39.47 Wochen (SD = 1.41; Bereich: 33.30-42.40). Etwa 5 % der Frauen brachten Frühgeburten oder SGA-Kinder zur Welt. Bei den fetalen Wachstumsergebnissen korrelierten Geburtsgewicht und Gestationsalter mäßig (r = 46).
Fluoridmessungen
In unseren Fruchtbarkeits- und Geburtsergebnisstichproben betrug der mittlere MUFSG Die Konzentration betrug 0.50 mg/l (Bereich: 0.05–3.33; IQR: 0.33–0.76 mg/l). Ebenso betrug die mittlere Fluoridkonzentration im Wasser 0.52 mg/l (Bereich: 0.04–0.87; IQR: 0.17–0.64 mg/l) und die mittlere geschätzte Fluoridaufnahme betrug 0.008 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (Bereich: 0.000–0.043; IQR 0.003–0.013 mg/kg/Tag). MUFSG war mäßig mit der Fluoridkonzentration im Wasser korreliert (r = .35; p < .001) und Fluoridaufnahme (r = .47; p < .001); ebenso korrelierte die Fluoridkonzentration im Wasser stark mit der Fluoridaufnahme (r = .68; p <001).
Fluoridexposition und Geburtsgewicht und Gestationsalter
Es gab einen signifikanten positiven Zusammenhang zwischen MUFSG und Geburtsgewicht im nicht angepassten Modell (B = 78.97; 95% KI: 15.13, 142.81; p = .015); in kovariatenadjustierten Modellen wurden jedoch keine signifikanten Assoziationen zwischen MUFSG und Geburtsgewicht oder Gestationsalter (Tabelle 2). Ebenso wurden weder in nicht adjustierten noch in kovariatenadjustierten Modellen signifikante Zusammenhänge zwischen der Fluoridkonzentration im Wasser bzw. der Fluoridaufnahme und dem Geburtsgewicht oder dem Gestationsalter festgestellt (Tabelle 3).
Tabelle 3. Nicht adjustierte und adjustierte Effektschätzungen des Zusammenhangs zwischen Fluoridexpositionsvariablen und Geburtsgewicht, Gestationsalter, SGA, Frühgeburt und Unfruchtbarkeit.
| Ergebnis | N | MUFSG | N | Wasserfluorid | N | Fluoridaufnahme |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Geburtsgewicht Nicht angepasstes B (95% KI) Angepasstes B (95% KI) |
1345 1345 |
78.97 (15.13, 142.81)* 54.66 (-14.11, 123.44)a |
1078 1078 |
35.07 (-78.99, 149.14) 14.87 (-97.66, 127.40)b |
1041 1041 |
-10.24 (-51.35, 30.87) -46.88 (-101.45, 7.71)c |
| Gestationsalter Nicht angepasstes B (95% KI) Angepasstes B (95% KI) |
1350 1350 |
0.10 (-0.09, 0.29) 0.08 (-0.13, 0.28)d |
1082 1082 |
0.00 (-0.34, 0.34) 0.01 (-0.32, 0.35)e |
1045 1045 |
0.09 (-0.03, 0.21) 0.14 (-0.02, 0.31)f |
| SGA Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1345 1328 |
0.80 (0.41, 1.55) 0.89 (0.43, 1.84)g |
1078 1078 |
0.58 (0.21, 1.60) 0.66 (0.24, 1.82)h |
1041 1025 |
0.68 (0.45, 1.04) 0.61 (0.34, 1.11)i |
| Frühgeburt Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1350 1350 |
0.99 (0.51, 1.91) 0.97 (0.47, 2.00)j |
1082 1082 |
1.27 (0.44, 3.65) 1.38 (0.48, 3.94)k |
1045 1045 |
0.86 (0.58, 1.29) 0.70 (0.40, 1.23)l |
| Unfruchtbarkeit Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1382 1382 |
1.10 (0.72, 1.65) 0.99 (0.63, 1.57)m |
1208 1208 |
0.62 (0.31, 1.23) 0.70 (0.35, 1.37)n |
1061 1061 |
0.78 (0.59, 1.04) 0.85 (0.56, 1.29)o |
* p < 05; MUFSG?=?Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; CI?=?Konfidenzintervall;
*Bei 5 Teilnehmern mit MUFSG-Daten und 4 mit Daten zu Wasserfluorid und Fluoridaufnahme fehlten Daten zum Geburtsgewicht/SGA
ein Modell, angepasst an Stadt, Parität und Geschlecht des Säuglings
b Modell angepasst an BMI vor der Schwangerschaft, Parität, Familienstand und Geschlecht des Säuglings
c Modell angepasst an Stadt, Einkommen, Alkoholkonsum, Geschlecht des Säuglings und ethnische Zugehörigkeit
d Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Einkommen und Parität
e Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität und Familienstand
f Modell angepasst für Stadt
g Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Parität, Familienstand und Geschlecht des Kindes
h Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität, Familienstand und Geschlecht des Kindes
i Modell angepasst an Stadt, Einkommen, Geschlecht des Säuglings, ethnische Zugehörigkeit und Alkoholkonsum
j Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Parität und Einkommen
k Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität und Familienstand
l Modell angepasst für Stadt
m Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Rauchen, Passivrauchen und mütterliches Bildungsniveau
n Modell angepasst an mütterliches Alter, Rauchen, Passivrauchen und mütterliches Bildungsniveau
o Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Rauchen, Passivrauchen und BMI vor der Schwangerschaft
Fluoridexposition und Frühgeburt, SGA und Unfruchtbarkeit
Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen MUF beobachtet.SG, der Fluoridkonzentration im Wasser oder der Fluoridaufnahme und dem Risiko einer Frühgeburt, einer SGA oder einer Unfruchtbarkeit sowohl im nicht adjustierten als auch im kovariatenadjustierten Modell (Tabelle 2).
Diskussion
Unseres Wissens ist dies die erste Kohortenstudie, die den Zusammenhang zwischen der Fluoridexposition der Mutter und der Fruchtbarkeit sowie den Geburtsergebnissen bei Frauen untersucht, die in Regionen mit und ohne Fluoridierung des Wassers leben. Die Mehrheit der Frauen in MIREC war einem Fluoridgehalt des Wassers von weniger als 0.7 mg/l ausgesetzt. Fluorid, das im Urin der Frauen und im Leitungswasser gemessen wurde, sowie die Fluoridaufnahme der Mutter, die anhand des Konsums von Wasser, Tee und Kaffee geschätzt wurde, standen nicht in signifikantem Zusammenhang mit Fruchtbarkeit, Geburtsgewicht, Schwangerschaftsalter, Frühgeburt oder SGA. Nicht signifikante Ergebnisse waren mit kleinen Effektstärken verbunden, obwohl Koeffizienten für jede Erhöhung der Fluoridexposition um 1 Einheit (d. h. 1 mg/l) gemeldet wurden, was für diese Frauengruppe ein höheres Expositionsniveau darstellt.
Wir fanden keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Fluoridexposition in der Schwangerschaft und dem Risiko weiblicher Unfruchtbarkeit. Im Gegensatz dazu berichtete eine ökologische Studie in den USA, dass Landkreise mit höheren Fluoridwerten im Trinkwasser niedrigere Gesamtfruchtbarkeitsraten bei Frauen im Alter von 10 bis 49 Jahren aufwiesen (Freni, 1994). Eine weitere ökologische Studie im Iran ergab, dass Frauen im Alter zwischen 10 und 49 Jahren, die in Gebieten mit hohem Fluoridgehalt des Wassers (?10 mg/l) leben, weniger fruchtbar waren und häufiger an Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten ohne bekannte Ätiologie litten als Frauen, die relativ geringeren Fluoridwerten (?1.5 mg/l) ausgesetzt waren. Yousefi et al., 2017). Experimentelle Studien haben auch gezeigt, dass die Toxizität von NaF die Rate erfolgreicher Schwangerschaften verringert, die Synthese und Sekretion von Fortpflanzungshormonen hemmt und strukturelle Schäden an den Eierstöcken und der Gebärmutter verursacht (Al-shammari, 2019; Al-Hiyasat et al., 2000; Darmani et al., 2001; Thakare und Dhurvey, 2016; Zhou et al., 2013a, 2013b). Es ist möglich, dass die Fluoridexposition in der aktuellen Stichprobe zu niedrig war, um die Fruchtbarkeit von Frauen zu beeinträchtigen. Zu diesem Thema sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, da eine geringere Fluoridexposition mit bestimmten Genen interagieren und Auswirkungen auf die Fortpflanzungshormone haben kann (Zhou et al., 2016). Messungen des weiblichen Fortpflanzungshormonspiegels könnten eine zuverlässigere Schätzung der weiblichen Fruchtbarkeit sein und könnten auch empfindlicher bei der Erkennung eines Effekts sein als eine retrospektive Selbstauskunft über die Zeit, die es gedauert hat, bis eine Schwangerschaft eingetreten ist (Cooney et al., 2009).
Zukünftige Studien sollten auch die Auswirkungen der Fluoridexposition auf das männliche Fortpflanzungssystem als möglichen Beitrag zu fluoridbedingter Unfruchtbarkeit berücksichtigen. In experimentellen Studien wurden bei mit NaF behandelten Mäusen und Ratten signifikante Reduktionen der Anzahl reifer Leydig- und Sertoli-Zellen, des Hodengewichts, der Serumkonzentration von Testosteron sowie der Spermienzahl, -motilität, -dichte und -lebensfähigkeit beobachtet (Chaithra et al., 2020; Elbetieha et al., 2000; Gupta et al., 2007; Pushpalatha et al., 2005). Wichtig ist, dass direkte Zusammenhänge zwischen diesen histologischen Veränderungen und Unfruchtbarkeit festgestellt wurden, selbst wenn diese Männchen mit unbehandelten, gesunden Weibchen gepaart wurden (Chaithra et al., 2020; Elbetieha et al., 2000).
Bisher haben nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und Geburtsergebnissen untersucht, insbesondere bei Frauen, die in Gebieten mit Fluoridwerten leben, die mit der Fluoridierung des Wassers übereinstimmen. Einige dieser Studien haben ein erhöhtes Risiko für negative Geburtsergebnisse in Gebieten mit hohem Fluoridgehalt im Trinkwasser (> 1.5 mg/l) festgestellt; Diouf et al., 2012; Goyalet al., 2020; Sastry et al., 2011; Susheela et al., 2010), während andere herausgefunden haben, dass Fluorideinwirkung vor ungünstigen Geburtsergebnissen schützen kann (Aghaei et al., 2015; Jia et al., 2019; Zhang et al. 2019). Inkonsistenzen zwischen den Ergebnissen der vorliegenden Studie und denen früherer Studien können auf Unterschiede in den Merkmalen der untersuchten Populationen, der Methodik, der Qualität der Expositionsmatrix und den Graden der Fluoridexposition zurückgeführt werden. Insbesondere einige Studien, die einen Zusammenhang zwischen hoher Fluoridbelastung und Geburtsergebnissen berichten, stützten sich auf Korrelationsanalysen und konnten relevante Störfaktoren nicht kontrollieren (Aghaei et al., 2015; Sastry et al., 2011) und unterliegen daher einem Störfaktor (Skelly et al., 2012). Frühere Studien, die Fluorid und Geburtsergebnisse untersuchten, bewerteten die Fluoridexposition anhand von Messungen der Zahnfluorose (Diouf et al., 2012), die Fluoridkonzentration im Trinkwasser (Aghaei et al., 2015; Zhang et al. 2019), ob eine Person eine Zahnreinigung durchführt (und dabei möglicherweise Fluorid durch fluoridierte Prophylaxepasten ausgesetzt wird); Zhang et al. 2019) und der Serumfluoridkonzentration (Sastry et al., 2011).
Starken und Einschränkungen
Zu den Stärken dieser Studie gehört die Verwendung einer großen Schwangerschaftskohorte mit robusten Messungen der Fluoridexposition. Die Fluoridexposition wurde anhand von drei verschiedenen Methoden bewertet, die zu einer besseren individuellen Bewertung der Expositionsniveaus führten und einen Fluorid-Biomarker (Fluorid im Urin), eine Fluoridkonzentration im Wasser und eine Schätzung der Fluoridaufnahme durch Getränkekonsum umfassten. Durch die Messung von Fluorid im Urin und durch Teekonsum (zur Schätzung der Fluoridaufnahme) konnten wir neben dem Trinkwasser auch zusätzliche Fluoridquellen ermitteln. Darüber hinaus kontrollierten unsere statistischen Analysen eine Vielzahl potenzieller Störfaktoren.
Unsere Studie hat auch einige Einschränkungen. Im Vergleich zur kanadischen Gesamtbevölkerung sind die Frauen in der MIREC-Kohorte tendenziell älter, überwiegend kaukasischer Abstammung, haben ein höheres Haushaltseinkommen und ein höheres Bildungsniveau, sind häufiger verheiratet bzw. leben in einer eheähnlichen Gemeinschaft und rauchen seltener (Arbuckle et al., 2013). Viele dieser soziodemografischen Faktoren haben sich als Schutz vor Untergewicht und Frühgeburten erwiesen (Hidalgo-Lopezosa et al., 2019). Tatsächlich betrug die Prävalenz von Frühgeburten und SGA in unserer Stichprobe nur 5 %, was unter dem nationalen Durchschnitt von etwa 8 % liegt (Kanadische Gesundheitsbehörde, 2013). Zukünftige Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die erzielten Ergebnisse auf andere, vielfältigere Populationen übertragbar sind. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wir Urinproben ohne Kontrolle von Verhaltensweisen verwendeten, die zu akuten Veränderungen der Fluoridkonzentration beitragen könnten, wie z. B. der Konsum von fluoridfreiem Flaschenwasser vor der Urinsammlung. Die Auswirkungen dieser Einschränkung wurden minimiert, indem der Fluoridgehalt im Urin über alle drei Schwangerschaftstrimester gemittelt und an die Urinverdünnung angepasst wurde. Schließlich verwendeten wir während der Schwangerschaft gesammelte Urinproben und zeitlich auf den Schwangerschaftszeitraum abgestimmte Fluoridkonzentrationen im Wasser als Indikator für die Fluoridexposition vor der Empfängnis. Während einige Studien einen konsistenten Fluoridstoffwechsel bei nicht schwangeren und schwangeren Frauen berichten (Maheshwari et al., 1983, 1981) haben andere über eine geringere Fluoridausscheidung im Urin bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen berichtet, was wahrscheinlich auf eine erhöhte Aufnahme durch den Fötus zurückzuführen ist (Gedalia et al., 1959; Opydo-Szymaczek & Borysewicz-Lewicka, 2005). Angesichts dieser Unstimmigkeiten sollten künftige Studien bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Fluoridexposition und Fruchtbarkeitsergebnissen darauf abzielen, Urinproben vor der Empfängnis zu entnehmen.
Fazit
In dieser großen kanadischen Schwangerschafts- und Geburtskohorte war die Fluoridexposition während der Schwangerschaft nach Kontrolle wichtiger Kovariaten nicht signifikant mit Fruchtbarkeit oder Geburtsergebnissen verbunden. Angesichts der Allgegenwärtigkeit der Fluoridexposition bei schwangeren Frauen sind prospektive Kohortenstudien in anderen Populationen erforderlich, um die aktuellen Ergebnisse zu bestätigen.
CRediT-Autorenerklärung
Meaghan Hall: Konzeptualisierung, Methodik, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. Carly Goodman: Konzeptualisierung, Methodik, formale Analyse, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. Rivka Grün: Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. Richard Hornung: Validieren, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. E. Angeles Martinez-Mier: Ressourcen, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. Bruce Lanphear: Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Mittelbeschaffung. Christine Till: Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Überwachung, Projektverwaltung, Mittelbeschaffung.
Nicht zitierte Referenzen
Emond et al., 2018, Garay et al., 2019, Kelly-Weeder und Cox, 2006, Maheshwari et al., 1981, Martínez-Galiano et al., 2018, Thakare und Dhurvey, 2012, Thompson et al., 2010
Conflict of Interest
Keine offenzulegenden Interessenkonflikte.
Förderung
Diese Studie wurde vom National Institute of Environmental Health Science (Zuschussnummern R21ES027044, 2020–2025; R01ES030365, 2016–2019) gefördert. Die Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals Study wurde vom Chemicals Management Plan von Health Canada, dem Ontario Ministry of the Environment und dem Canadian Institute for Health Research (Zuschuss MOP-81285, 2006) gefördert.
Danksagung
Wir danken Nicole Lupien, BA, Stéphanie Bastien, BA, und Romy-Leigh McMaster, BA (Centre de Recherche, CHU Sainte-Justine) und dem MIREC-Studienkoordinationspersonal für ihre administrative Unterstützung, der MIREC-Studiengruppe aus Forschern und Prüfärzten vor Ort sowie der MIREC-Biobank; Dr. Jillian Ashely-Martin und Dr. Tye Arbuckle für ihre Durchsicht unseres Manuskripts als Vertreter der Wissensübersetzung für die MIREC-Studie; Christine Buckley, MSc, Frank Lippert, PhD, und Prithvi Chandrappa, MSc (Indiana University School of Dentistry) für ihre Analyse von Fluorid und spezifischem Gewicht im Urin an der Indiana University School of Dentistry. Wir danken außerdem dem Personal der kommunalen Wasseraufbereitungsanlagen, das uns geholfen hat, Daten zum Fluoridgehalt des Wassers für diese Studie bereitzustellen. Für diese Beiträge haben wir keine Gegenleistung von einem Finanzierungssponsor erhalten.
Anhang. Ergänzende Materialien
Referenzen
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