Studien
Studientracker
Fluoridexposition der Mutter, Fruchtbarkeit und Geburtsergebnisse: Die MIREC-Kohorte.
Abstract
Ziel
Eine Fluoridbelastung von über 1.5 mg/l im Trinkwasser wurde mit negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft und Geburt in Verbindung gebracht. Über die Wirkung von Fluoridkonzentrationen, die der Trinkwasserfluoridierung entsprechen (d. h. 0.7 mg/l), auf Schwangerschaft und Geburt ist jedoch wenig bekannt. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen mütterlicher Fluoridbelastung, Fruchtbarkeit und Geburtsverlauf in einer kanadischen Schwangerschaftskohorte, die in Gebieten mit Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser zwischen 0.04 und 0.87 mg/l lebte.
Methoden
Anhand von Daten der MIREC-Studie (Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals) wurde die Fluoridbelastung während der Schwangerschaft mithilfe dreier verschiedener Messgrößen geschätzt: 1) mütterliche Fluoridkonzentration im Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht (MUF SG ) und gemittelt über alle drei Trimester (N = 1566), 2) Fluoridkonzentration im Trinkwasser (N = 1370) und 3) Fluoridaufnahme basierend auf dem selbstberichteten Konsum von Wasser, Kaffee und Tee, adjustiert für das Körpergewicht (N = 1192). Daten zu Fruchtbarkeit, Geburtsgewicht, Schwangerschaftsdauer, Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht (SGA) wurden erhoben. Mittels multipler linearer Regression wurden Zusammenhänge zwischen Fluoridbelastung, Geburtsgewicht und Schwangerschaftsdauer untersucht, und mittels logistischer Regression wurden Zusammenhänge mit Fruchtbarkeit, Frühgeburt und SGA, adjustiert für relevante Kovariaten, analysiert.
Ergebnisse
Der Median (IQR) des spezifischen Gewichts der ungesättigten Flüssigkeit (MUF SG) betrug 0.50 (0.33–0.76) mg/L, der Median des Fluoridgehalts im Trinkwasser 0.52 (0.17–0.64) mg/L und die mediane Fluoridaufnahme 0.008 (0.003–0.013) mg/kg/Tag. Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem spezifischen Gewicht der ungesättigten Flüssigkeit (MUF SG) , den Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser und der Fluoridaufnahme und der Fertilität, dem Geburtsgewicht, dem Gestationsalter, Frühgeburtlichkeit oder SGA (Small for Gestational Age). Das Geschlecht des Fötus hatte keinen Einfluss auf die Zusammenhänge.
Fazit
Eine Fluoridexposition während der Schwangerschaft stand in dieser kanadischen Kohorte in keinem Zusammenhang mit der Fruchtbarkeit oder dem Geburtsergebnis.
Stichwörter
Einführung
Die Exposition gegenüber toxischen Chemikalien während der Schwangerschaft wird mit negativen Auswirkungen auf die Geburt in Verbindung gebracht, darunter Frühgeburten (< 37 Schwangerschaftswochen), geringes Geburtsgewicht (LBW; < 2500 g) und verringertes fetales Wachstum, auch als zu klein für das Gestationsalter (SGA; Berkowitz et al., 2006; Lam et al., 2014; Latini et al., 2003; Nationales Toxikologieprogramm, 2012; Stieb et al., 2012; US-Umweltschutzbehörde, 2013). Komplikationen im Zusammenhang mit diesen ungünstigen Geburtsergebnissen sind eine der Hauptursachen für die Säuglingssterblichkeit (Ely und Driscoll, 2020; Statistik Kanada, 2021). Bei Frühgeburten oder Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht besteht ein erhöhtes Risiko für verschiedene Entwicklungs- und Gesundheitsprobleme, darunter akute Atemwegs- und Immunprobleme sowie langfristige motorische, kognitive, verhaltensbezogene und sozial-emotionale Defizite (Bélanger et al., 2018; Bhutta et al., 2002; Hall et al., 2008; Zitronen et al., 2001; US-Umweltschutzbehörde, 2013). Die Exposition gegenüber toxischen Chemikalien vor der Empfängnis wird auch mit verminderter Fruchtbarkeit in Verbindung gebracht (Buck Louis, 2014; Chevrier et al., 2013; Cole et al., 2005; Fei et al., 2009; Whitworth et al., 2012).
Fluoridiertes Wasser ist die größte Quelle der Fluoridaufnahme bei Jugendlichen und Erwachsenen ( US-Umweltschutzbehörde, 2010 ). Fluorid kommt natürlich in manchen Süßgewässern vor oder wird dem Trinkwasser in einer Konzentration von 0.7 mg/l zum Schutz vor Karies zugesetzt. In einigen Teilen der Welt können die natürlich vorkommenden Fluoridkonzentrationen den empfohlenen Grenzwert von 1.5 mg/l deutlich überschreiten ( Weltgesundheitsorganisation, 2004 ).
Eine hohe Fluoridbelastung bei schwangeren Frauen in Afrika und Indien ist mit einem höheren Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten verbunden (Goyalet al., 2020) sowie Frühgeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht (Diouf et al., 2012; Sastry et al., 2011). Diese beobachteten Zusammenhänge können zum Teil durch das erhöhte Anämierisiko erklärt werden, das mit einer hohen Fluoridexposition in Zusammenhang gebracht wurde (Goyalet al., 2020; Susheela et al., 2016; Susheela et al., 2010). Hohe Fluoridkonzentrationen im Wasser wurden in ökologischen Studien auch mit einer Verringerung der jährlichen Fruchtbarkeitsrate in Verbindung gebracht (Freni, 1994; Yousefi et al., 2017). In experimentellen Studien wurde eine langfristige Exposition von Mäusen und Ratten gegenüber Natriumfluorid (NaF) mit einer Verringerung der Fruchtbarkeit, der Anzahl lebensfähiger Föten, der Konzentration der Fortpflanzungshormone, der Gesamtzahl der Follikel und der Spermienqualität in Verbindung gebracht (Chaithra et al., 2020; Darmani et al., 2001; Elbetieha et al., 2000; Gupta et al., 2007; Pushpalatha et al., 2005; Yinet al., 2015; Zhou et al., 2013b).
Jüngste epidemiologische Studien in Gemeinden mit Trinkwasserfluoridierung brachten eine Fluoridbelastung während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Neurotoxizität bei den Nachkommen in Verbindung ( Green et al., 2019 ; Bashash et al., 2017 ). Allerdings ist wenig über die Auswirkungen dieser Fluoridkonzentrationen auf die Fruchtbarkeit oder den Geburtsverlauf bekannt. Einige Studien deuten darauf hin, dass eine geringere Fluoridbelastung (≤ 0.7 mg/L) bei Schwangeren vor den negativen Auswirkungen einer mütterlichen Parodontitis auf den Geburtsverlauf schützen könnte. So zeigte beispielsweise eine experimentelle Studie an Mäusen, die während der Trächtigkeit einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt waren (eine Folge einer mütterlichen Parodontitis; Jia et al., 2019 ), dass eine Exposition gegenüber niedrigen Fluoridkonzentrationen mit einer geringeren Frühgeburtenrate einherging. Eine ökologische Studie ( Zhang et al., 2019 ) zeigte, dass Zahnreinigung und die gleichzeitige Anwendung von Zahnreinigung und Trinkwasserfluoridierung mit einer geringeren Frühgeburtenrate einhergingen; für Trinkwasserfluoridierung allein konnte jedoch kein Zusammenhang festgestellt werden. Obwohl bei Frauen mit anderen Mundgesundheitserkrankungen als Karies (z. B. Parodontitis; Xiong et al., 2007 ) ein erhöhtes Risiko für negative Geburtsfolgen beobachtet wurde, konnten keine Zusammenhänge zwischen Karies in der Schwangerschaft und Geburtsfolgen, einschließlich Frühgeburten, festgestellt werden ( Wagle et al., 2018 ).
Angesichts der weitverbreiteten Fluoridbelastung und der erheblichen sozialen, gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen von Unfruchtbarkeit und Frühgeburt ( Behrman & Butler, 2007 ) untersuchten wir den Zusammenhang zwischen mütterlicher Fluoridbelastung und Fruchtbarkeit sowie Geburtsfolgen wie Geburtsgewicht, Schwangerschaftsdauer, Frühgeburt und SGA (Small for Gestational Age). Wir maßen die Fluoridkonzentrationen in Urin und Leitungswasser und schätzten die Fluoridaufnahme über den Getränkekonsum in einer großen Stichprobe schwangerer Frauen aus zehn kanadischen Städten, von denen sieben über CWF (Cold Water Forest) verfügen. Da dies die erste Kohortenstudie ist, die den Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung, Fruchtbarkeit und Geburtsfolgen bei schwangeren Frauen in Gemeinden mit und ohne CWF untersucht, stellen wir keine spezifischen Hypothesen auf.
Methoden
Studienpopulation
Im Rahmen der Studie „Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals“ (MIREC) wurden zwischen 2008 und 2011 2001 schwangere Frauen aus zehn kanadischen Städten rekrutiert. Teilnahmevoraussetzungen waren Englisch- oder Französischkenntnisse, ein Mindestalter von 18 Jahren und eine Schwangerschaft in der ersten 14. Woche. Ausgeschlossen wurden Frauen mit bekannten fetalen Anomalien, medizinischen Komplikationen oder Drogenkonsum während der Schwangerschaft. Für die Untersuchung der Fruchtbarkeit wurden Frauen ausgeschlossen, deren Partner über Unfruchtbarkeit berichteten. Für die Untersuchung der Geburtsverläufe wurden Frauen ausgeschlossen, die keine Einlingsgeburt hatten. Ein Mutter-Kind-Paar wurde aufgrund eines extrem niedrigen Geburtsgewichts (≤ 1110 g) ausgeschlossen. Weitere Details finden sich bei Arbuckle et al. (2013).
Von den 2001 rekrutierten Frauen lagen für 1983 Fragebogendaten vor; bei 1566 dieser Frauen wurden drei Fluoridmessungen im Urin durchgeführt, wobei für 1382 (88.3 %) bzw. 1350 (86.2 %) Daten zu Fruchtbarkeit und Geburt mit vollständigen Kovariaten verfügbar waren; bei 1370 Frauen wurde die Fluoridkonzentration im Trinkwasser gemessen, wobei für 1208 (88.2 %) bzw. 1082 (79.0 %) Daten zu Fruchtbarkeit und Geburt mit vollständigen Kovariaten verfügbar waren; und bei 1192 Frauen wurde die Fluoridaufnahme gemessen, wobei für 1061 (89.0 %) bzw. 1045 (87.7 %) Daten zu Fruchtbarkeit und Geburt mit vollständigen Kovariaten verfügbar waren (siehe Abbildung 1 für unser Populationsflussdiagramm und ergänzende Abbildung 1 für vollständige Kovariaten).
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Abbildung 1. Populationsflussdiagramm. Teilnahmeberechtigte Personen, die aus der Studie „Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals“ (MIREC) rekrutiert wurden.
Die Teilnehmerinnen füllten im ersten und dritten Trimester der Schwangerschaft einen Fragebogen aus. Es wurden soziodemografische (z. B. Alter der Mutter, Bildungsgrad, Einkommen, ethnische Zugehörigkeit und Familienstand) und verhaltensbezogene Informationen (z. B. Getränkekonsum und Rauchen) erfasst. Der Body-Mass-Index (BMI) vor der Schwangerschaft wurde ermittelt, indem das selbst angegebene Gewicht (kg) durch die gemessene Körpergröße im Quadrat (m2) geteilt wurde.
Die MIREC-Studie erhielt von allen Rekrutierungsstellen die ethische Genehmigung und diese Studie erhielt die ethische Genehmigung von Health Canada und der York University. Alle Frauen in MIREC gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung ab.
Maßnahmen
Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin (MUF)
Wir sammelten in jedem Trimester der Schwangerschaft Spontanurinproben (siehe Till et al., 2018 ). Der Urin wurde in Nalgene-Behältern aufgefangen und anschließend in kleinere Kryoröhrchen aliquotiert. Die Proben wurden bei geeigneten Temperaturen gelagert und versandt. Um die Zuverlässigkeit zu erhöhen, wurden nur Frauen in die Analyse einbezogen, von denen alle drei Spontanurinproben vorlagen. Die Fluoridbestimmung der Urinproben erfolgte an der Indiana University School of Dentistry mittels einer modifizierten Hexamethyldisiloxan-Mikrodiffusionsmethode (Sigma Chemical Co., USA) mit ionenselektiver Elektrode ( Martínez-Mier et al., 2011 ). Die Nachweisgrenze der Urinanalysen lag bei 0.02 mg/L; Präzision und Validität der verwendeten Analysen sind in Martínez-Mier et al. (2011) beschrieben.
Um die Variabilität der Harnverdünnung zu berücksichtigen, wurde der MUF-Wert (mg/L) jedes Trimesters vor der Berechnung der durchschnittlichen MUF-Konzentration anhand des spezifischen Gewichts (SG) standardisiert. Hierfür wurde die folgende Formel verwendet ( Till et al., 2018 ):
MUF SG ?=?MUF i ?×?(SG M -1)/(SG i -1)
Hierbei ist MUF SG die SG-standardisierte Fluoridkonzentration (mg/L), MUF i die beobachtete Fluoridkonzentration (mg/L), SG i das SG der einzelnen Urinprobe und SG M das mediane SG für die Kohorte.
Nach der Standardisierung auf SG wurde eine durchschnittliche MUF-Konzentration ausgeschlossen, da der angepasste Wert den höchsten Konzentrationsstandard (5 mg/l) überschritt und es weniger sicher war, dass es sich um einen repräsentativen Expositionswert handelte.
Wasserfluorid
Die Fluoridkonzentration im Trinkwasser von Frauen, die während ihrer Schwangerschaft Leitungswasser tranken, wurde anhand der Postleitzahlen der Teilnehmerinnen und der zuständigen Wasserwerke ermittelt. Die Wasserwerke maßen den Fluoridgehalt täglich, wenn dem öffentlichen Trinkwasser Fluorid zugesetzt wurde, und wöchentlich oder monatlich, wenn kein Fluorid zugesetzt wurde ( Till et al., 2018 ). Um die Fluoridkonzentration im Trinkwasser für jede Frau zu schätzen, berechneten wir die geometrischen Mittelwerte über die gesamte Schwangerschaft.
Fluoridaufnahme der Mutter
Informationen zum Körpergewicht der Frauen sowie zum Konsum von Leitungswasser, Tee und Kaffee im ersten und dritten Trimester wurden mithilfe eines Fragebogens erhoben. Die mütterliche Fluoridaufnahme (mg/kg/Tag), adjustiert auf das Körpergewicht, wurde für das erste und dritte Trimester separat geschätzt. Dazu wurde die Fluoridkonzentration im Wasser (mg/L) mit dem Gesamtvolumen (L) des konsumierten Wassers, Tees und Kaffees multipliziert. Anschließend wurde der zusätzliche Fluoridgehalt addiert, der durch jede konsumierte Tasse Schwarztee bzw. Grüntee zu erwarten war. Als Schätzwert für die Fluoridaufnahme verwendeten wir 0.326 mg pro 200-ml-Tasse Schwarztee und 0.260 mg pro 200-ml-Tasse Grüntee ( Krishnankutty et al., 2021 ). Der endgültige Schätzwert für die mütterliche Fluoridaufnahme (mg/kg/Tag) wurde als Mittelwert der beiden Schätzwerte für das erste und dritte Trimester ermittelt. Insgesamt wurde die mütterliche Fluoridaufnahme anhand der folgenden Formel berechnet:
Dabei ist WaterF die Fluoridmenge in einer 200-ml-Tasse basierend auf der individuellen Fluoridkonzentration im Wasser jeder Frau, TotalCups ist das Gesamtvolumen des konsumierten Wassers, Kaffees und Tees, BlackTeaF ist die Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse schwarzen Tees, GreenTeaF ist die Fluoridaufnahme in einer 200-ml-Tasse grünen Tees und BW ist das mütterliche Körpergewicht in Kilogramm. Der Index T1 steht für die Daten des 1. Trimesters und der Index T3 für die Daten des 3. Trimesters.
Zielparameter
In der MIREC-Kohorte wurde die Fruchtbarkeit anhand der Antwort auf die Frage „Wie viele Monate dauerte es, bis Sie schwanger wurden?“ erfasst. Unfruchtbarkeit wurde als eine Zeit bis zur Konzeption von 12 Monaten oder länger definiert. Dieses Maß entspricht der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Unfruchtbarkeit als „das Ausbleiben einer klinischen Schwangerschaft nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigem ungeschützten Geschlechtsverkehr“ ( Zegers-Hochschild et al., 2009 ). Das Geburtsgewicht wurde bei der Geburt aus den Krankenakten entnommen und in Gramm gemessen. SGA (Small for Gestational Age) wurde anhand geschlechtsspezifischer, kanadischer Referenztabellen zur Beurteilung des Geburtsgewichts in Bezug auf das Gestationsalter ermittelt ( Kramer et al., 2001 ). Säuglinge wurden als SGA eingestuft, wenn ihr Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile für das jeweilige Gestationsalter lag ( Kramer et al., 2001 ). Das Gestationsalter wurde anhand der letzten Menstruation (LMP) oder per Ultraschall ermittelter Daten bestimmt. Die letzte Menstruation (LMP) wurde als Geburtsdatum herangezogen, es sei denn, die mittels LMP und Ultraschall ermittelten Daten wichen um mehr als sieben Tage voneinander ab; in diesem Fall wurden die per Ultraschall ermittelten Daten verwendet ( Kieler et al., 1993 ). Eine Frühgeburt wurde als Schwangerschaftsalter von weniger als 37 Wochen bei der Geburt definiert.
Statistische Analysen
Wir verwendeten lineare Regressionsmodelle, um die Zusammenhänge zwischen unseren drei Messgrößen der Fluoridexposition (MUF SG , Fluorid im Trinkwasser und Fluoridaufnahme) und Geburtsgewicht sowie Schwangerschaftsdauer zu schätzen. Mithilfe logistischer Regressionsmodelle schätzten wir die Zusammenhänge zwischen diesen drei Messgrößen und einem erhöhten Risiko für die dichotomen Endpunkte Unfruchtbarkeit, SGA (Small for Gestational Age) und Frühgeburt. In ergänzenden Analysen wurden Chi-Quadrat-Tests für kategoriale und t-Tests für kontinuierliche Kovariaten eingesetzt, um Stichprobenunterschiede zu untersuchen. Da MUF SG als Goldstandard für die Messung der Fluoridexposition gilt, testeten wir gezielt die Unterschiede zwischen der Stichprobe mit MUF- SG- und Ergebnisdaten und der ursprünglichen Gruppe der in die MIREC-Kohorte eingeschlossenen Frauen.
Potenzielle Kovariablen wurden a priori anhand biologisch plausibler und berichteter Zusammenhänge mit Fluorid, Fruchtbarkeit, Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht identifiziert ( Buzalaf et al., 2015 ; Buzalaf & Whitford, 2011 ; Cogswell & Yip, 1995 ; Kelly-Weeder & Cox, 2007; Stephen & Chandra, 2006 ; Till et al., 2018 ) und in gerichteten azyklischen Graphen (DAGs; siehe Abbildung S1 im Anhang) visualisiert. Basierend auf den in den DAGs dargestellten Beziehungen wurde eine Kovariable in ein Modell aufgenommen, wenn ihr p- Wert kleiner als 20 war und ihre Einbeziehung den Regressionskoeffizienten der Fluoridexpositionsmaße um mehr als 10 % veränderte.
Für unsere Fertilitätsanalyse berücksichtigten wir folgende Kovariablen: BMI vor der Schwangerschaft, Ethnizität (weiß, andere), Alter der Mutter, Einkommen (weniger als 100,000 Dollar, 100,000 Dollar oder mehr), Bildungsniveau (Bachelor oder höher, Berufsschulabschluss oder niedriger), Belastung durch Passivrauchen (ja, nein), Rauchen im ersten Trimester (ja, nein) und Wohnort.
Für unsere Analysen der Geburtsergebnisse berücksichtigten wir folgende Kovariablen: BMI vor der Schwangerschaft, Geschlecht des Säuglings, ethnische Zugehörigkeit (weiß, andere), Parität (null, eins, zwei oder mehr), Familienstand (in einer Beziehung, ledig), Alter der Mutter, Einkommen (weniger als 100,000 Dollar, 100,000 Dollar oder mehr), Bildungsniveau (Bachelor oder höher, Berufsschulabschluss oder niedriger), Alkoholkonsum während der Schwangerschaft (ja, nein), Belastung durch Passivrauchen (ja, nein), Rauchen im ersten Trimester (ja, nein) und Wohnort.
Die Modelle zur Schätzung der Wahrscheinlichkeit für SGA und Frühgeburt wurden um dieselben Kovariaten bereinigt wie die Analysen zu Geburtsgewicht und Schwangerschaftsalter. Da männliche Neugeborene möglicherweise empfindlicher auf pränatale Fluoridbelastung reagieren ( Green et al., 2020 ), untersuchten wir in allen Geburtsmodellen auch geschlechtsspezifische Zusammenhänge, indem wir die Interaktion zwischen dem Geschlecht des Kindes und jedem Fluoridmesswert testeten; es wurden jedoch keine Interaktionen beobachtet (d. h. alle p- Werte > 20).
Die Regressionsdiagnostik bestätigte, dass in keinem der Modelle Kollinearitätsprobleme vorlagen (Varianzinflationsfaktor < 4 für alle Kovariablen). Die Darstellung der Residuen gegen die angepassten Werte ergab keine Hinweise auf Verletzungen der Annahmen. Sensitivitätsanalysen ohne einflussreiche Beobachtungen, gemessen anhand studentisierter Residuen, Hebelwirkungen, Cook-Distanz und DFITS, zeigten keine wesentlichen Unterschiede. Die Einbeziehung quadratischer Effekte von MUF SG , Wasserfluorid oder Fluoridaufnahme verbesserte die Regressionsmodelle nicht signifikant.
Die Analysen wurden mit STATA Version 16.1 (STATA Corporation) durchgeführt. Das Signifikanzniveau betrug p = 0,05, und alle Tests waren zweiseitig. Alle Koeffizienten werden für jede Erhöhung der MUF- SG- und der Fluoridkonzentration im Wasser um 1 mg/L sowie für jede Erhöhung der täglichen Fluoridaufnahme um 0.01 mg/kg angegeben.
Ergebnisse
Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zu MUF SG, Fluoridgehalt im Trinkwasser, Fluoridaufnahme sowie Fruchtbarkeit und Geburtsverlauf sind in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 dargestellt . Die 1382 Frauen mit Daten zu MUF SG , Fruchtbarkeit und vollständigen Kovariaten unterschieden sich hinsichtlich der meisten demografischen Merkmale nicht signifikant von der ursprünglichen Stichprobe von 1983 Frauen, mit Ausnahme des Raucheranteils im ersten Trimester (Ergänzungstabelle 1). Ebenso unterschieden sich die 1350 Mutter-Kind-Paare mit Daten zu MUF SG , Einlingsgeburten und vollständigen Kovariaten hinsichtlich vieler demografischer Merkmale nicht signifikant von der ursprünglichen Stichprobe von 1828 Frauen mit Einlingsgeburten, mit Ausnahme des mittleren Gestationsalters und des Anteils der Frauen mit Hochschulabschluss (Ergänzungstabelle 2).
Tabelle 1. Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zur Fruchtbarkeit, vollständigen Kovariaten und MUF SG (N = 1382), Fluorid im Trinkwasser (N = 1208) oder Fluoridaufnahme (N = 1061). Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (± SD) + 9 s n (%) angegeben.
| Expositionsprädiktor für Fruchtbarkeitsproben: | |||
|---|---|---|---|
| Eigenschaften | MUFSG (N = 1382) |
Wasserfluorid (N = 1208) |
Fluoridaufnahme (N = 1061) |
| Ergebnisse: | |||
| Unfruchtbarkeit Ja Nein |
159 (11.51) 1223 (88.49) |
141 (11.67) 1067 (88.33) |
124 (11.69) 937 (88.31) |
| Zeit bis zur Empfängnis (Monate) | 5.18 (± 10.47) | 5.07 (± 9.88) | 5.11 (± 9.97) |
| Kovariaten | |||
| Ethnische Herkunft Weiß Andere |
1202 (86.98) 180 (13.02) |
1016 (84.11) 192 (15.89) |
893 (84.17) 168 (15.83) |
| Alter der Mutter (Jahre) | 32.41 (± 4.85) | 32.62 (± 5.07) | 32.58 (± 5.05) |
| BMI vor der Schwangerschaft (kg/m2) | 24.80 (± 5.38) | 24.56 (± 5.22) | 24.53 (± 5.19) |
| Haushaltseinkommen (CAD) <100 000 ?100 000 |
807 (58.39) 575 (41.61) |
689 (57.04) 519 (42.96) |
609 (57.40) 452 (42.60) |
| Bildungsgrad Hochschulabschluss oder weniger Handelshochschule |
478 (34.59) 904 (65.41) |
386 (31.95) 822 (68.05) |
333 (31.39) 728 (68.61) |
| Im 1. Trimester geraucht Ja Nein |
58 (4.20) 1324 (95.80) |
53 (4.39) 1155 (95.61) |
43 (4.05) 1018 (95.95) |
| Passivrauchen im 1. Trimester Ja Nein |
74 (5.35) 1308 (94.65) |
63 (5.22) 1145 (94.78) |
57 (5.37) 1004 (94.63) |
Abkürzungen: MUFSG = Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; BMI = Body-Mass-Index
Tabelle 2. Demografische Merkmale der Teilstichproben mit Daten zu Einlingsgeburten, Lebendgeburten, vollständigen Kovariaten und MUF SG (N = 1350), Trinkwasserfluorid (N = 1082) oder Fluoridaufnahme (N = 1045). Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (± Standardabweichung) und kategoriale Variablen als n (%) angegeben.
| Expositionsprädiktor für die Stichprobe von Geburtsergebnissen: | |||
| Eigenschaften | MUFSG (N = 1350) |
Wasserfluorid (N = 1082) |
Fluoridaufnahme (N = 1045) |
| Ergebnisse: | |||
| Geburtsgewicht (g) | 3479 (± 468.2)a | 3473 (± 480.4)b | 3468 (± 480.3)c |
| Schwangerschaftsalter (Wochen) | 39.48 (± 1.39) | 39.48 (± 1.43) | 39.48 (± 1.44) |
| Klein für Gestationsalter Ja Nein |
70 (5.20) 1275 (94.8) |
62 (5.75) 1016 (94.25) |
62 (5.96) 979 (94.04) |
| Frühgeburt <37 ? 37 |
61 (4.52) 1289 (95.48) |
58 (5.36) 1024 (94.64) |
56 (5.36) 989 (94.64) |
| Kovariaten | |||
| Geschlechtsverkehr bei Säuglingen Junge Mädchen |
706 (52.30) 644 (47.70) |
579 (53.51) 503 (46.49) |
559 (53.49) 486 (46.51) |
| Ethnische Herkunft Weiß Andere |
1174 (86.96) 176 (13.04) |
915 (84.57) 167 (15.43) |
880 (84.21) 165 (15.79) |
| Alter der Mutter (Jahre) | 32.39 (± 4.86) | 32.56 (± 5.01) | 32.54 (± 5.04) |
| BMI vor der Schwangerschaft (kg/m2) | 24.84 (± 5.43) | 24.64 (± 5.27) | 24.58 (± 5.19) |
| Parität 0 1 2+ |
612 (45.33) 537 (39.78) 201 (14.89) |
509 (47.04) 420 (38.82) 153 (14.14) |
498 (47.66) 406 (38.85) 141 (13.49) |
| Familienstand Verheiratet oder in eheähnlicher Gemeinschaft lebend Einwellig |
1297 (96.07) 53 (3.93) |
1031 (95.29) 51 (4.71) |
994 (95.12) 51 (4.88) |
| Haushaltseinkommen (CAD) <100 000 ?100 000 |
791 (58.59) 559 (41.41) |
626 (57.86) 456 (42.14) |
602 (57.61) 443 (42.39) |
| Bildungsgrad Hochschulabschluss oder weniger Handelshochschule |
471 (34.89) 879 (65.11) |
342 (31.61) 740 (68.39) |
331 (31.67) 714 (68.33) |
| Trinkt Alkohol Ja Nein Im 1. Trimester geraucht Ja Nein |
250 (18.52) 1100 (81.48) 57 (4.22) 1293 (95.78) |
206 (19.04) 876 (80.96) 44 (4.07) 1038 (95.93) |
199 (19.04) 846 (80.96) 43 (4.11) 1002 (95.89) |
| Passivrauchen im 1. Trimester Ja Nein |
72 (5.33) 1278 (94.67) |
59 (5.45) 1023 (94.55) |
57 (5.45) 988 (94.55) |
Abkürzungen: MUFSG = Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; BMI = Body-Mass-Index
ein N = 1345
b N = 1078
- c N = 1041
Bei etwa 12 % der Frauen dauerte es 12 Monate oder länger, bis sie schwanger wurden. Die Säuglinge hatten ein durchschnittliches Geburtsgewicht von 3478 g (SD?=?471.8; Bereich: 1765-5070) und ein durchschnittliches Gestationsalter von 39.47 Wochen (SD = 1.41; Bereich: 33.30-42.40). Etwa 5 % der Frauen brachten Frühgeburten oder SGA-Kinder zur Welt. Bei den fetalen Wachstumsergebnissen korrelierten Geburtsgewicht und Gestationsalter mäßig (r = 46).
Fluoridmessungen
In beiden Stichproben (Fertilität und Geburtsverlauf) betrug die mediane MUF- SG- Konzentration 0.50 mg/L (Bereich: 0.05–3.33; IQR: 0.33–0.76 mg/L). Die mediane Fluoridkonzentration im Trinkwasser lag bei 0.52 mg/L (Bereich: 0.04–0.87; IQR: 0.17–0.64 mg/L), und die mediane geschätzte Fluoridaufnahme betrug 0.008 mg pro kg Körpergewicht und Tag (Bereich: 0.000–0.043; IQR: 0.003–0.013 mg/kg/Tag). MUF SG korrelierte mäßig sowohl mit der Fluoridkonzentration im Trinkwasser (r = 35; p < 47) als auch mit der Fluoridaufnahme (r = 001; p < 001). Ebenso war die Fluoridkonzentration im Wasser hoch mit der Fluoridaufnahme korreliert (r = .68; p < .001).
Fluoridexposition und Geburtsgewicht und Gestationsalter
Im unbereinigten Modell zeigte sich ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen MUF SG und Geburtsgewicht (B = 78.97; 95 %-KI: 15.13, 142.81; p = 015). In den um Kovariaten bereinigten Modellen wurden jedoch keine signifikanten Zusammenhänge zwischen MUF SG und Geburtsgewicht oder Schwangerschaftsdauer beobachtet ( Tabelle 2 ). Ebenso wurden weder in unbereinigten noch in um Kovariaten bereinigten Modellen signifikante Zusammenhänge zwischen der Fluoridkonzentration im Trinkwasser bzw. der Fluoridaufnahme und Geburtsgewicht oder Schwangerschaftsdauer festgestellt ( Tabelle 3 ).
Tabelle 3. Unbereinigte und bereinigte Effektschätzungen des Zusammenhangs zwischen Fluorid-Expositionsvariablen und Geburtsgewicht, Schwangerschaftsalter, SGA, Frühgeburt und Unfruchtbarkeit.
| Ergebnis | N | MUFSG | N | Wasserfluorid | N | Fluoridaufnahme |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Geburtsgewicht Nicht angepasstes B (95% KI) Angepasstes B (95% KI) |
1345 1345 |
78.97 (15.13, 142.81)* 54.66 (-14.11, 123.44)a |
1078 1078 |
35.07 (-78.99, 149.14) 14.87 (-97.66, 127.40)b |
1041 1041 |
-10.24 (-51.35, 30.87) -46.88 (-101.45, 7.71)c |
| Gestationsalter Nicht angepasstes B (95% KI) Angepasstes B (95% KI) |
1350 1350 |
0.10 (-0.09, 0.29) 0.08 (-0.13, 0.28)d |
1082 1082 |
0.00 (-0.34, 0.34) 0.01 (-0.32, 0.35)e |
1045 1045 |
0.09 (-0.03, 0.21) 0.14 (-0.02, 0.31)f |
| SGA Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1345 1328 |
0.80 (0.41, 1.55) 0.89 (0.43, 1.84)g |
1078 1078 |
0.58 (0.21, 1.60) 0.66 (0.24, 1.82)h |
1041 1025 |
0.68 (0.45, 1.04) 0.61 (0.34, 1.11)i |
| Frühgeburt Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1350 1350 |
0.99 (0.51, 1.91) 0.97 (0.47, 2.00)j |
1082 1082 |
1.27 (0.44, 3.65) 1.38 (0.48, 3.94)k |
1045 1045 |
0.86 (0.58, 1.29) 0.70 (0.40, 1.23)l |
| Unfruchtbarkeit Unbereinigtes OR (95% KI) Angepasstes ODER (95% CI) |
1382 1382 |
1.10 (0.72, 1.65) 0.99 (0.63, 1.57)m |
1208 1208 |
0.62 (0.31, 1.23) 0.70 (0.35, 1.37)n |
1061 1061 |
0.78 (0.59, 1.04) 0.85 (0.56, 1.29)o |
* p < 05; MUFSG?=?Fluorid im mütterlichen Urin, standardisiert auf das spezifische Gewicht; CI?=?Konfidenzintervall;
*Bei 5 Teilnehmern mit MUFSG-Daten und 4 mit Daten zu Wasserfluorid und Fluoridaufnahme fehlten Daten zum Geburtsgewicht/SGA
ein Modell, angepasst an Stadt, Parität und Geschlecht des Säuglings
b Modell angepasst an BMI vor der Schwangerschaft, Parität, Familienstand und Geschlecht des Säuglings
c Modell angepasst an Stadt, Einkommen, Alkoholkonsum, Geschlecht des Säuglings und ethnische Zugehörigkeit
d Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Einkommen und Parität
e Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität und Familienstand
f Modell angepasst für Stadt
g Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Parität, Familienstand und Geschlecht des Kindes
h Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität, Familienstand und Geschlecht des Kindes
i Modell angepasst an Stadt, Einkommen, Geschlecht des Säuglings, ethnische Zugehörigkeit und Alkoholkonsum
j Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Parität und Einkommen
k Modell angepasst an mütterliches Alter, mütterliches Bildungsniveau, BMI vor der Schwangerschaft, Parität und Familienstand
l Modell angepasst für Stadt
m Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Rauchen, Passivrauchen und mütterliches Bildungsniveau
n Modell angepasst an mütterliches Alter, Rauchen, Passivrauchen und mütterliches Bildungsniveau
o Modell angepasst an mütterliches Alter, Stadt, Rauchen, Passivrauchen und BMI vor der Schwangerschaft
Fluoridexposition und Frühgeburt, SGA und Unfruchtbarkeit
Es wurden keine signifikanten Zusammenhänge zwischen MUF SG , der Fluoridkonzentration im Trinkwasser oder der Fluoridaufnahme und dem Risiko einer Frühgeburt, eines SGA-Geburts oder einer Unfruchtbarkeit in den unbereinigten oder den um Kovariaten bereinigten Modellen beobachtet ( Tabelle 2 ).
Diskussion
Unseres Wissens ist dies die erste Kohortenstudie, die den Zusammenhang zwischen der Fluoridexposition der Mutter und der Fruchtbarkeit sowie den Geburtsergebnissen bei Frauen untersucht, die in Regionen mit und ohne Fluoridierung des Wassers leben. Die Mehrheit der Frauen in MIREC war einem Fluoridgehalt des Wassers von weniger als 0.7 mg/l ausgesetzt. Fluorid, das im Urin der Frauen und im Leitungswasser gemessen wurde, sowie die Fluoridaufnahme der Mutter, die anhand des Konsums von Wasser, Tee und Kaffee geschätzt wurde, standen nicht in signifikantem Zusammenhang mit Fruchtbarkeit, Geburtsgewicht, Schwangerschaftsalter, Frühgeburt oder SGA. Nicht signifikante Ergebnisse waren mit kleinen Effektstärken verbunden, obwohl Koeffizienten für jede Erhöhung der Fluoridexposition um 1 Einheit (d. h. 1 mg/l) gemeldet wurden, was für diese Frauengruppe ein höheres Expositionsniveau darstellt.
Wir fanden keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung während der Schwangerschaft und dem Risiko weiblicher Unfruchtbarkeit. Im Gegensatz dazu berichtete eine ökologische Studie aus den USA, dass Landkreise mit höheren Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser niedrigere Gesamtfruchtbarkeitsraten bei Frauen im Alter von 10 bis 49 Jahren aufwiesen ( Freni, 1994 ). Eine weitere ökologische Studie aus dem Iran ergab, dass Frauen im Alter von 10 bis 49 Jahren, die in Gebieten mit hohen Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser (≥ 10 mg/l) lebten, weniger fruchtbar waren und höhere Raten sowohl an Unfruchtbarkeit als auch an Fehlgeburten unbekannter Ursache aufwiesen als Frauen, die relativ niedrigeren Fluoridkonzentrationen (≥ 1.5 mg/l) ausgesetzt waren ( Yousefi et al., 2017 ). Experimentelle Studien haben zudem gezeigt, dass eine Natriumfluorid-Toxizität die Schwangerschaftsrate senkt, die Synthese und Sekretion von Fortpflanzungshormonen hemmt und strukturelle Schäden an Eierstöcken und Gebärmutter verursacht ( Al-Shammari, 2019 ; Al-Hiyasat et al., 2000 ; Darmani et al., 2001 ; Thakare & Dhurvey, 2016 ; Zhou et al., 2013a , 2013b). Möglicherweise waren die Fluoridkonzentrationen in der vorliegenden Stichprobe zu niedrig, um die Fruchtbarkeit der Frauen zu beeinträchtigen. Da jedoch bereits geringe Fluoridkonzentrationen mit spezifischen Genen interagieren und die Fortpflanzungshormone beeinflussen können ( Zhou et al., 2016 ), ist weitere Forschung zu diesem Thema erforderlich. Messungen des Spiegels der weiblichen Fortpflanzungshormone könnten eine zuverlässigere Einschätzung der weiblichen Fruchtbarkeit ermöglichen und möglicherweise auch sensitiver für die Erkennung eines Effekts sein als eine retrospektive Selbstauskunft über die Dauer bis zum Eintritt einer Schwangerschaft ( Cooney et al., 2009 ).
Zukünftige Studien sollten auch die Auswirkungen einer Fluoridexposition auf das männliche Fortpflanzungssystem als mögliche Ursache für fluoridbedingte Unfruchtbarkeit untersuchen. In experimentellen Studien wurden bei mit Natriumfluorid (NaF) behandelten Mäusen und Ratten signifikante Reduktionen der Anzahl reifer Leydig- und Sertoli-Zellen, des Hodengewichts, der Serum-Testosteronkonzentration sowie der Spermienanzahl, -motilität, -dichte und -viabilität beobachtet ( Chaithra et al., 2020 ; Elbetieha et al., 2000 ; Gupta et al., 2007 ; Pushpalatha et al., 2005 ). Wichtig ist, dass direkte Zusammenhänge zwischen diesen histologischen Veränderungen und Unfruchtbarkeit nachgewiesen wurden, selbst wenn die betroffenen Männchen mit unbehandelten, gesunden Weibchen verpaart wurden ( Chaithra et al., 2020 ; Elbetieha et al., 2000 ).
Bisher haben nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und Geburtsergebnissen untersucht, insbesondere bei Frauen, die in Gebieten mit Fluoridwerten leben, die mit der Fluoridierung des Wassers übereinstimmen. Einige dieser Studien haben ein erhöhtes Risiko für negative Geburtsergebnisse in Gebieten mit hohem Fluoridgehalt im Trinkwasser (> 1.5 mg/l) festgestellt; Diouf et al., 2012; Goyalet al., 2020; Sastry et al., 2011; Susheela et al., 2010), während andere herausgefunden haben, dass Fluorideinwirkung vor ungünstigen Geburtsergebnissen schützen kann (Aghaei et al., 2015; Jia et al., 2019; Zhang et al. 2019). Inkonsistenzen zwischen den Ergebnissen der vorliegenden Studie und denen früherer Studien können auf Unterschiede in den Merkmalen der untersuchten Populationen, der Methodik, der Qualität der Expositionsmatrix und den Graden der Fluoridexposition zurückgeführt werden. Insbesondere einige Studien, die einen Zusammenhang zwischen hoher Fluoridbelastung und Geburtsergebnissen berichten, stützten sich auf Korrelationsanalysen und konnten relevante Störfaktoren nicht kontrollieren (Aghaei et al., 2015; Sastry et al., 2011) und unterliegen daher einem Störfaktor (Skelly et al., 2012). Frühere Studien, die Fluorid und Geburtsergebnisse untersuchten, bewerteten die Fluoridexposition anhand von Messungen der Zahnfluorose (Diouf et al., 2012), die Fluoridkonzentration im Trinkwasser (Aghaei et al., 2015; Zhang et al. 2019), ob eine Person eine Zahnreinigung durchführt (und dabei möglicherweise Fluorid durch fluoridierte Prophylaxepasten ausgesetzt wird); Zhang et al. 2019) und der Serumfluoridkonzentration (Sastry et al., 2011).
Starken und Einschränkungen
Zu den Stärken dieser Studie gehört die Verwendung einer großen Schwangerschaftskohorte mit robusten Messungen der Fluoridexposition. Die Fluoridexposition wurde anhand von drei verschiedenen Methoden bewertet, die zu einer besseren individuellen Bewertung der Expositionsniveaus führten und einen Fluorid-Biomarker (Fluorid im Urin), eine Fluoridkonzentration im Wasser und eine Schätzung der Fluoridaufnahme durch Getränkekonsum umfassten. Durch die Messung von Fluorid im Urin und durch Teekonsum (zur Schätzung der Fluoridaufnahme) konnten wir neben dem Trinkwasser auch zusätzliche Fluoridquellen ermitteln. Darüber hinaus kontrollierten unsere statistischen Analysen eine Vielzahl potenzieller Störfaktoren.
Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf. Im Vergleich zur kanadischen Allgemeinbevölkerung sind die Frauen der MIREC-Kohorte tendenziell älter, überwiegend kaukasisch, verfügen über höhere Haushaltseinkommen und ein höheres Bildungsniveau und sind häufiger verheiratet oder in einer eheähnlichen Gemeinschaft und rauchen seltener ( Arbuckle et al., 2013 ). Viele dieser soziodemografischen Faktoren wirken nachweislich protektiv gegen niedriges Geburtsgewicht und Frühgeburt ( Hidalgo-Lopezosa et al., 2019 ). Tatsächlich lag die Prävalenz von Frühgeburt und SGA in unserer Stichprobe bei nur 5 %, was unter dem nationalen Durchschnitt von etwa 8 % liegt ( Public Health Agency of Canada, 2013 ). Zukünftige Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die erzielten Ergebnisse auf andere, heterogenere Bevölkerungsgruppen übertragbar sind. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wir Spontanurinproben verwendet haben, ohne Verhaltensweisen zu berücksichtigen, die zu akuten Veränderungen der Fluoridkonzentration beitragen könnten, wie beispielsweise den Konsum von fluoridfreiem Flaschenwasser vor der Urinabgabe. Die Auswirkungen dieser Einschränkung wurden minimiert, indem der Fluoridgehalt im Urin über alle drei Trimester der Schwangerschaft gemittelt und die Harnverdünnung berücksichtigt wurde. Schließlich verwendeten wir während der Schwangerschaft gesammelte Urinproben und zeitlich auf die Schwangerschaft abgestimmte Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser als Indikator für die Fluoridbelastung vor der Empfängnis. Während einige Studien einen gleichbleibenden Fluoridstoffwechsel bei nicht schwangeren und schwangeren Frauen berichten ( Maheshwari et al., 1983 , 1981), zeigen andere eine geringere Fluoridausscheidung im Urin schwangerer Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen, was wahrscheinlich auf eine erhöhte Aufnahme durch den Fötus zurückzuführen ist ( Gedalia et al., 1959 ; Opydo-Szymaczek & Borysewicz-Lewicka, 2005 ). Angesichts dieser Widersprüche sollten zukünftige Studien darauf abzielen, Urinproben vor der Empfängnis zu gewinnen, wenn der Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und Fruchtbarkeit untersucht wird.
Fazit
In dieser großen kanadischen Schwangerschafts- und Geburtskohorte war die Fluoridexposition während der Schwangerschaft nach Kontrolle wichtiger Kovariaten nicht signifikant mit Fruchtbarkeit oder Geburtsergebnissen verbunden. Angesichts der Allgegenwärtigkeit der Fluoridexposition bei schwangeren Frauen sind prospektive Kohortenstudien in anderen Populationen erforderlich, um die aktuellen Ergebnisse zu bestätigen.
CRediT-Autorenerklärung
Meaghan Hall: Konzeptentwicklung, Methodik, Verfassen des Originalentwurfs, Überarbeitung und Redaktion. Carly Goodman: Konzeptentwicklung, Methodik, Formale Analyse, Verfassen des Originalentwurfs, Überarbeitung und Redaktion. Rivka Green: Konzeptentwicklung, Überarbeitung und Redaktion. Richard Hornung: Validierung, Überarbeitung und Redaktion. E. Angeles Martinez-Mier: Ressourcen, Überarbeitung und Redaktion. Bruce Lanphear: Konzeptentwicklung, Überarbeitung und Redaktion, Einwerbung von Fördermitteln. Christine Till : Konzeptentwicklung, Überarbeitung und Redaktion, Betreuung, Projektadministration, Einwerbung von Fördermitteln.
Nicht zitierte Referenzen
Emond et al., 2018 , Garay et al., 2019 , Kelly-Weeder und Cox, 2006 , Maheshwari et al., 1981 , Martínez-Galiano et al., 2018 , Thakare und Dhurvey, 2012 , Thompson et al., 2010
Conflict of Interest
Keine offenzulegenden Interessenkonflikte.
Förderung
Diese Studie wurde vom National Institute of Environmental Health Science (Zuschussnummern R21ES027044, 2020–2025; R01ES030365, 2016–2019) gefördert. Die Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals Study wurde vom Chemicals Management Plan von Health Canada, dem Ontario Ministry of the Environment und dem Canadian Institute for Health Research (Zuschuss MOP-81285, 2006) gefördert.
Danksagungen
Wir danken Nicole Lupien, BA, Stéphanie Bastien, BA, und Romy-Leigh McMaster, BA (Centre de Recherche, CHU Sainte-Justine) und dem MIREC-Studienkoordinationspersonal für ihre administrative Unterstützung, der MIREC-Studiengruppe aus Forschern und Prüfärzten vor Ort sowie der MIREC-Biobank; Dr. Jillian Ashely-Martin und Dr. Tye Arbuckle für ihre Durchsicht unseres Manuskripts als Vertreter der Wissensübersetzung für die MIREC-Studie; Christine Buckley, MSc, Frank Lippert, PhD, und Prithvi Chandrappa, MSc (Indiana University School of Dentistry) für ihre Analyse von Fluorid und spezifischem Gewicht im Urin an der Indiana University School of Dentistry. Wir danken außerdem dem Personal der kommunalen Wasseraufbereitungsanlagen, das uns geholfen hat, Daten zum Fluoridgehalt des Wassers für diese Studie bereitzustellen. Für diese Beiträge haben wir keine Gegenleistung von einem Finanzierungssponsor erhalten.
Anhang. Ergänzende Materialien
Referenzen
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