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Mechanismen der Neurotoxizität von Fluorid oder Aluminium: Auswirkungen auf das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen.
| Aktuelle Forschung in der Toxikologie | Wang Z, Baker TR, Malin AJ. | 11:100313
Neurodegenerative Krankheiten Neurotoxizität NIEHS-Stipendium Aluminium Gehirn Chemische Koexpositionen Oxidativen Stress Bewertung
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Abstract

Highlights

  • Hohe Fluorid- und Aluminiumkonzentrationen werden mit neurodegenerativen Prozessen bei Tieren in Verbindung gebracht.
  • Die gleichzeitige Exposition gegenüber Fluorid und Aluminium kann in Wechselwirkung treten und zur Neurotoxizität beitragen.
  • Die Auswirkungen von niedrigen Fluorid- und Aluminiumkonzentrationen auf die Neurodegeneration sind unklar.

Fluorid und Aluminium sind zwei natürlich vorkommende Elemente mit vielfältigen industriellen Anwendungen. Fluorid wird auch dem Trinkwasser zugesetzt, um Karies vorzubeugen. Tierstudien deuten jedoch auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Fluorid- und Aluminiumexposition und dem Risiko neurodegenerativer Erkrankungen hin, insbesondere bei hohen Expositionsdosen. Diese Übersichtsarbeit untersucht die neurochemischen und neurobiologischen Auswirkungen von Fluorid- und Aluminiumexposition und geht der Frage nach, ob diese Prozesse das Risiko häufiger und seltener neurodegenerativer Erkrankungen wie Demenz, Parkinson und Motoneuronerkrankungen erhöhen können.

Fluorid und Aluminium können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich im Nervengewebe anreichern, wo sie miteinander reagieren und neurotoxische Effekte hervorrufen können. Chronische Exposition gegenüber Fluorid und Aluminium kann oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Hirnentzündungen und Störungen des Ionentransports verursachen. Diese Effekte können zu beeinträchtigter Nervenleitung, Zellschäden und Proteinaggregation beitragen – Schlüsselfaktoren der Neurodegeneration. Die gleichzeitige Exposition gegenüber Aluminium-Fluorid-Komplexen kann diese Effekte durch verstärkte Amyloidablagerungen und Nervenzelltod verschlimmern, obwohl weitere Forschung zu den Wechselwirkungen zwischen Aluminium und Fluorid erforderlich ist.

Zudem beinhalten viele Tierstudien relativ hohe Fluorid- oder Aluminiumbelastungen, und epidemiologische Daten am Menschen sind rar, insbesondere für seltenere neurodegenerative Erkrankungen. Darüber hinaus stützen sich diese Studien oft auf ökologische oder berufsbedingte Expositionsmessungen anstatt auf individuelle Biomarker. Die Ergebnisse dieses narrativen Reviews unterstreichen den Bedarf an methodisch strengen longitudinalen Humanstudien zu Fluorid, Aluminium und dem Risiko neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere angesichts der zugrundeliegenden Mechanismen dieser potenziellen Zusammenhänge.

    Schlüsselwörter: Fluorid; Aluminium; Neurodegeneration; Neurodegenerative Erkrankungen; Demenz

    1. Einleitung

    1.1. Fluoridexposition und öffentliche Gesundheit

    Fluorid kommt natürlich in Gestein und Boden vor und kann über diese ins Trinkwasser gelangen ( Ozsvath, 2009 ). Es entsteht auch industriell als Nebenprodukt der Phosphatdüngung oder der Aluminiumherstellung. Die Zugabe von Fluorid zu Salz, Milch oder Wasser wird seit den 1940er Jahren als Maßnahme der öffentlichen Gesundheit zur Kariesprävention eingesetzt, einer der Hauptursachen für die weltweite Krankheitslast ( ten Cate und Buzalaf, 2019 ; Pontigo-Loyola et al., 2024 ; Duchon, 2020 ). Eine übermäßige Fluoridbelastung in der Umwelt kann jedoch auch schädlich für Tiere, Pflanzen und die Bevölkerung sein ( Aguirre-Sierra et al., 2013 ; Banerjee et al., 2021 ; Taylor et al., 2025a ). Auch eine industrielle Fluoridbelastung ist möglich, da Fluorid in der Aluminium-, Erdöl- und Kunststoffindustrie verwendet wird. Daher sind Arbeiter in diesen Branchen möglicherweise höheren Fluoridkonzentrationen ausgesetzt als die Allgemeinbevölkerung ( Choubisa und Choubisa, 2016 ).

    Laut CDC und anderen führenden Gesundheitsorganisationen ist die Fluoridierung des Trinkwassers eine sichere und kosteneffektive Maßnahme der öffentlichen Gesundheit, die die Kariesprävalenz in allen Altersgruppen deutlich senkt ( JAMA , 2000 ). So hatten 2022 mehr als 60 % der US-Bevölkerung Zugang zu fluoriertem Trinkwasser mit einer Zielkonzentration von 0.7 mg/l ( CDC, 2025 ; My Water's Fluoride, 2026 ; US Department of Health and Human Services Federal Panel on Community Water Fluoridation, 2015 ). Darüber hinaus zählt die CDC die Trinkwasserfluoridierung aufgrund ihrer Bedeutung für die Verbesserung der Chancengleichheit im Bereich der Zahngesundheit zu den zehn größten Errungenschaften im Bereich der öffentlichen Gesundheit des 20. Jahrhunderts ( JAMA , 1999 ). Bedenken hinsichtlich potenzieller Risiken einer Fluoridexposition für das Gehirn, insbesondere während der frühen Entwicklung, sowie Ergebnisse einer kürzlich erschienenen Cochrane-Studie, die einen geringen Nutzen der Fluoridierung für die Kariesprävention aufzeigte, haben dies in den letzten Jahren jedoch in Frage gestellt ( Taylor et al., 2025b ; Iheozor-Ejiofor et al., 2024 ).

    Die National Sanitation Foundation (NSF) genehmigt drei chemische Zusatzstoffe für die Trinkwasserfluoridierung. Dazu gehören Hexafluorokieselsäure, Natriumfluorid und Natriumhexafluorsilikat ( Duchon , 2020 ; National Sanitation Foundation, 2025 ). Hauptbestandteil dieser Zusatzstoffe ist Fluorid; sie können jedoch auch andere Metalle wie Barium, Blei und Aluminium enthalten, wobei der Aluminiumgehalt besonders hoch ist ( Mullenix, 2014 ).

    1.2. Aluminiumexposition und Bioverfügbarkeit

    Aluminium (Al) ist eines der häufigsten Metalle in der Erdkruste. Es gelangt durch Bodenerosion, Vulkanausbrüche und industrielle Prozesse in die Umwelt ( Kuroda, 2000 ). Die Aufnahme von Aluminium kann über bestimmte Lebensmittel, Wasser, Arzneimittel, Kochgeschirr, Impfstoffe, Kosmetikprodukte und einige industriell verarbeitete, mit Aluminium kontaminierte Lebensmittel erfolgen ( Greger, 1992 ; Pennington, 1988 ). Pinienkerne, Kakaopulver und Backmischungen können beispielsweise einen hohen Aluminiumgehalt aufweisen ( Stahl et al., 2017 ). Kochgeschirr ist zwar eine Hauptquelle für die Aluminiumaufnahme, jedoch wird Aluminium über den Magen-Darm-Trakt nur schlecht resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist bei intramuskulärer oder intravenöser Aufnahme höher als bei oraler ( Soni et al., 2001 ). Die Aufnahme über die Haut spielt eine untergeordnete Rolle und wurde in einigen Studien ( Darbre, 2005 ) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko durch aluminiumhaltige Deodorants in Verbindung gebracht, in anderen jedoch nicht ( Mousavi und Vaghar, 2021 ; Namer et al., 2008 ). Langjährige Beschäftigte der Aluminiumindustrie sind zudem einem erhöhten Risiko einer Aluminiumexposition durch Einatmen von aluminiumhaltigem Staub ausgesetzt ( Kraus et al., 2006 ).

    Die Bioverfügbarkeit von Aluminium hängt von der jeweiligen Aluminiumverbindung ab (ATSDR). Aluminium, das an einen Liganden gebunden ist, ist durch die Bildung eines stabilen Komplexes besser löslich. Beispielsweise verbessert Aluminiumcitrat, die am besten lösliche Form, aufgrund seiner hohen Löslichkeit und geringen Molekülgröße die gastrointestinale Absorption und renale Ausscheidung ( Priest, 2004 ; Yokel, 2001 ). Die Absorption von Aluminium hängt jedoch auch von der Lösungschemie der Al³⁺ - Ionen im Magen-Darm-Trakt und dem pH-Wert des Magen-Darm-Trakts ab ( Berthon, 1996 ). Darüber hinaus ermöglicht die starke Hydratation der Al³⁺ - Ionen deren parazellulären Transport durch Lösungsmitteltransport durch das Darmepithel ( Berthon, 1996 ). Schließlich kann Aluminium die normale physiologische Absorption beeinträchtigen, indem es essentielle Elemente ersetzt oder sich mit ihnen entlang gemeinsamer Stoffwechselwege verbindet ( Birch, 1995 ). Obwohl es derzeit keinen verbindlichen Grenzwert für Aluminium im Trinkwasser gibt (d. h. keinen von der US-Umweltschutzbehörde (EPA) festgelegten gesundheitsbezogenen Standard), wurde ein sekundärer Grenzwert (Sekundärer Grenzwert, SMCL) von 0.05–0.2 mg/l festgelegt. SMCLs sind nicht rechtsverbindliche Richtlinien, die ästhetische Eigenschaften wie Geschmack, Farbe oder Geruch und nicht direkte Gesundheitsrisiken berücksichtigen ( Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2008 ).

    1.3. Gesundheitliche Auswirkungen einer übermäßigen Fluorid- und Aluminiumbelastung

    Eine übermäßige Aufnahme von Fluorid und Aluminium wird mit negativen gesundheitlichen Auswirkungen in Verbindung gebracht. Sowohl hohe als auch bevölkerungsrelevante Fluoridbelastungen wurden mit Zahnfluorose, einer verminderten Schilddrüsenfunktion und Veränderungen der Nieren- und Leberfunktionsparameter assoziiert ( Lin et al., 2023 ; Malin et al., 2018 ; Malin et al., 2019 ; Dong et al., 2021 ). Darüber hinaus haben mehrere epidemiologische Studien Zusammenhänge zwischen erhöhter Fluoridbelastung während der Schwangerschaft, im Säuglings- oder Kindesalter und einer beeinträchtigten neurologischen Entwicklung bei Kindern festgestellt. Zu den negativen Auswirkungen zählen ein niedrigerer IQ, Aufmerksamkeitsdefizite und Verhaltensänderungen – selbst bei Fluoridkonzentrationen um 0.7 mg/L, wie sie in fluoridierten Gebieten vorkommen ( Taylor et al., 2025a ; Cantoral et al., 2021 ; Green et al., 2019 ; Malin et al., 2024 ; Bashash et al., 2018 ). Diese Befunde haben Besorgnis hinsichtlich der Vulnerabilität von Föten und Säuglingen in sensiblen Phasen der Gehirnentwicklung hervorgerufen. Die klinische und gesundheitspolitische Bedeutung dieser Ergebnisse ist jedoch weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Diskussionen ( Taylor et al., 2025a ). Zudem gibt es nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und neurokognitiven Folgen bei Erwachsenen untersuchen ( Taylor et al., 2025a ). Ebenso wurde gezeigt, dass hohe Aluminiumbelastungen sich anreichern und Funktionsschäden am Nervensystem, Blut, Knochen sowie am Atmungs- und Immunsystem verursachen ( Willhite et al., 2012 ). Hohe Aluminiumkonzentrationen wurden auch mit neurokognitiven Veränderungen bei Aluminiumarbeitern sowie mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht; allerdings gibt es nur wenige Studien zu niedrigen Aluminiumbelastungen im Zusammenhang mit neurokognitiven Folgen ( Zeng et al., 2021 ).

    Fluorid und Aluminium kommen häufig gemeinsam in der Umwelt und am Arbeitsplatz vor, beispielsweise in Trinkwassersystemen und bei industriellen Expositionen. Trotzdem haben die meisten bisherigen Studien ihre neurotoxischen Wirkungen unabhängig voneinander und nicht gemeinsam untersucht. Tierstudien zeigen, dass die Exposition gegenüber Fluorid und Aluminium über ähnliche molekulare Mechanismen zur Neurodegeneration beitragen kann. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass ihre potenziellen neurodegenerativen Auswirkungen über sich überschneidende oder komplementäre biologische Signalwege interagieren können ( Varner et al., 1998 ; Russ et al., 2020 ). Inwieweit die gleichzeitige Exposition zu neurodegenerativen Prozessen beim Menschen beiträgt, ist jedoch noch unzureichend erforscht und stellt eine wichtige Forschungslücke dar.

    Im Folgenden wird ein umfassender narrativer Überblick über die Literatur zu potenziellen neurodegenerativen Auswirkungen von Fluorid- und Aluminiumexposition sowie deren Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen gegeben. Dieser narrative Überblick basiert auf einer Suche in PubMed und Google Scholar nach Studien, die die Fluorid- und Aluminiumexposition im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Prionenerkrankungen sowie den damit verbundenen neurobiologischen Mechanismen untersuchten. Die Suchbegriffe umfassten Kombinationen von „Fluorid“, „Aluminium“, „Neurodegeneration“, „Demenz“, „Morbus Parkinson“, „ALS“, „Prionenerkrankung“ und „Neuroinflammation“. Sowohl experimentelle als auch epidemiologische Studien wurden berücksichtigt. Es wurde kein formales systematisches Review-Protokoll angewendet. Bemerkenswerterweise wurden keine Studien gefunden, die die Fluorid- oder Aluminiumexposition im Zusammenhang mit Prionenerkrankungen untersuchten (siehe Tabelle 1 ).

    Tabelle 1. Zusammenfassung von Studien zu den potenziellen Auswirkungen einer Fluorid- und/oder Aluminiumexposition auf das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen.

    Titel Jahr Autorin Gestaltung/Teilnehmer Krankheit Hauptergebnisse
    • 1.)
      Die Exposition gegenüber Fluorid verschlimmert die Lern- und Gedächtnisstörungen sowie neuropathologische Läsionen bei Mäusen mit der APP/PS1-Doppeltransgenmutation.
    		 2019 Cao et al. Tier (Mäuse)
    N = 60    		 Alzheimer-Krankheit • Bei unbehandelten Mäusen mit Amyloid-Vorläuferprotein (APP/PS1) zeigten sich nach 12 Wochen Behandlung mit 0.3 ml Fluorid (1 mg/ml) verminderte Lern- und Gedächtnisfähigkeiten.
    • APP/PS1-Mäuse, die mit niedrigen oder hohen Fluoriddosen behandelt wurden, zeigten nach 4 bzw. 8 Wochen eine verminderte Lern- und Gedächtnisleistung.
    • Die Fluoridexposition verschlimmerte die Reduktion der synaptischen Proteinspiegel im Hippocampus.
    • Die Exposition gegenüber Fluorid erhöhte den oxidativen Stress im Hippocampus von APP-Mäusen.
    • 2.)
      Neurotoxizität von Fluorid: Neurodegeneration im Hippocampus weiblicher Mäuse
    		 2002 Bhatnagar et al. Tier (Mäuse)
    N = 20    		 Neurodegeneration • Bei der lichtmikroskopischen Untersuchung von Subregionen des Hippocampus wurden zahlreiche degenerierte neuronale Zellkörper in den CA3-, CA4- und Gyrus dentatus-Regionen (Dg) von erwachsenen weiblichen Mäusen beobachtet, die 30 Tage lang mit Natriumfluorid (30, 60, 120 ppm im Trinkwasser) behandelt wurden.
    • Die ultrastrukturelle Analyse ergab neurodegenerative Merkmale wie: Abbau der Zellmembran, Schwellung der Mitochondrien und Verklumpung von Chromatinmaterial in den neuronalen Zellkörpern der CA3-, CA4- und Dg-Regionen.
    • Bei Tieren, die Fluorid ausgesetzt waren, zeigten sich schlechte Leistungen in motorischen Koordinations- und Labyrinthtests.
    • Höhere Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser korrelierten mit einem schlechteren Verhalten.
    • 3.)
      Aluminiumexposition induziert Alzheimer-ähnliche histopathologische Veränderungen im Gehirn von Mäusen
    		 2008 Rodella et al. Tier (Mäuse)
    N = 40    		 Alzheimer-Krankheit • Mäuse erhielten über einen Zeitraum von 2–12 Monaten 2.5% Aluminiumsulfat im Trinkwasser.
    • Eine chronische Aluminiumexposition führte insbesondere nach 12 Monaten zu einer vaskulären B-Amyloid-Ablagerung in der Großhirnrinde.
    • Die B-Amyloid-Ablagerungen traten vorwiegend um die Verzweigungen kortikaler Blutgefäße herum auf und ähnelten der kongophilen Amyloidangiopathie.
    • Die Exposition gegenüber Aluminium reduzierte die neuronale GRP78-Expression, was auf eine beeinträchtigte Reaktion auf endoplasmatischen Retikulumstress hindeutet.
    • Die neuropathologischen Veränderungen ähnelten der zerebralen Amyloidangiopathie und einer Alzheimer-ähnlichen Pathologie.
    • 4.)
      Aluminium moduliert die Amyloidose im Gehirn durch oxidativen Stress in APP-transgenen Mäusen.
    		 2002 Praticò et al. Tier (Mäuse)
    N = 12    		 Alzheimer-Krankheit • APP-transgene Mäuse erhielten eine Aluminiumsupplementierung im Futter (1 mg Al/g Futter).
    • Die Exposition gegenüber Aluminium erhöhte die Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn und beschleunigte die Amyloidpathologie.
    • Nach der Exposition gegenüber Aluminium wurde ein erhöhter oxidativer Stress im Gehirn beobachtet.
    • 5.)
      Neuroprotektive Wirkungen von Phytochemikalien gegen Aluminiumchlorid-induzierte Alzheimer-Krankheit über die ApoE4/LRP1-, Wnt3/β-Catenin/GSK3- und TLR4/NLRP3-Signalwege bei gleichzeitiger körperlicher und geistiger Aktivität in einem Rattenmodell
    		 2022 Hamdan et al. Tier (Ratten)
    N = 80    		 Alzheimer-Krankheit • Ratten erhielten AlCl3 (70 mg/kg/Tag) über 5 Wochen zur Induktion eines Alzheimer-ähnlichen Krankheitsmodells.
    • Die Exposition gegenüber Aluminium führte zu einer Dysregulation des ApoE4/LRP1-Signalwegs, der am Transport und der Clearance von β-Amyloid beteiligt ist.
    • Die Exposition gegenüber Aluminium erhöhte die B-Amyloid-Akkumulation und war mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden.
    • Die Ergebnisse legen nahe, dass ApoE-vermittelte Signalwege zur durch Aluminium hervorgerufenen Alzheimer-Pathologie beitragen könnten.
    • 6.)
      Wechselwirkung zwischen Aluminiumexposition und dem ApoE4-Gen auf die kognitive Funktion von Beschäftigten
    		 2023 Wang et al. Mensch (Beruf)
    N = 1121 Aluminiumfabrikarbeiter    		 Kognitive Beeinträchtigung • Die Plasma-Aluminiumkonzentrationen korrelierten positiv mit kognitiven Beeinträchtigungen.
    • ApoE4-Träger wiesen stärkere kognitive Beeinträchtigungen auf als Nicht-Träger.
    • Es wurde eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Plasma-Aluminiumkonzentration und dem ApoE4-Status beobachtet.
    • Etwa 44.2 % des erhöhten Risikos waren auf die Wechselwirkung zwischen Aluminiumexposition und ApoE4 zurückzuführen.
    • 7.)
      Chronische Verabreichung von Aluminiumfluorid: I. Verhaltensbeobachtungen
    		 1994 Varner et al. Tier (Ratten)
    N = 40    		 Neurobehaviorale Dysfunktion • Bei Tests im offenen Feld, beim Gangmuster oder auf dem Schwebebalken wurden keine Funktionsstörungen festgestellt.
    • Im ersten Balkenversuch schnitten die mit AlF3 behandelten Tiere (0.5, 5, 50 ppm, 45 Wochen) besser ab als die Kontrollgruppe.
    • Es wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede in den Tests zur spontanen Alternation oder im modifizierten Morris-Wasserlabyrinth beobachtet.
    • Im Geruchspräferenztest zeigten mit AlF3 behandelte Tiere keine normale Geruchspräferenz, was auf einen beeinträchtigten Geruchssinn hindeutet.
    • Die Aluminiumkonzentration im Gehirn von mit AlF3 behandelten Ratten war fast doppelt so hoch wie bei den Kontrolltieren.
    • 8.)
      Zusammenhang zwischen Aluminiumkonzentrationen im Trinkwasser und Alzheimer-Krankheit: Eine 8-jährige Nachbeobachtungsstudie
    		 2000 Rondeau et al., Human
    N = 3777    		 Alzheimer-Krankheit • Teilnehmer, die Aluminiumkonzentrationen über 0.1 mg/L ausgesetzt waren, hatten ein etwa doppelt so hohes relatives Risiko für Demenz und Alzheimer im Vergleich zu denjenigen, die niedrigeren Konzentrationen (<0.1 mg/L) ausgesetzt waren.
    • Es konnte kein eindeutiger Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Aluminiumexposition und Demenzrisiko festgestellt werden.
    • Teilnehmer, die höheren Siliziumdioxidkonzentrationen ausgesetzt waren (<11.25 mg/L) hatten ein niedrigeres adjustiertes relatives Risiko für Demenz.
    • 9.)
      Aluminium und Fluorid im Trinkwasser im Zusammenhang mit dem späteren Demenzrisiko
    		 2020 Russ et al. Human
    N = 6990    		 Demenz • Das Demenzrisiko stieg sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit zunehmendem Aluminiumgehalt im Trinkwasser.
    • Ein erhöhter Fluoridgehalt im Trinkwasser stand bei beiden Geschlechtern mit Demenz in Zusammenhang.
    • Es wurde keine Wechselwirkung zwischen Aluminium und Fluorid in Bezug auf das Demenzrisiko beobachtet.
    • 10.)
      Berufliche Exposition gegenüber Lösungsmitteln und Aluminium und geschätztes Risiko für Alzheimer-Krankheit
    		 1998 Graves et al. Human
    N = 178    		 Alzheimer-Krankheit • Das Alzheimer-Risiko stieg mit zunehmender Dauer der Lösungsmittelbelastung.

    • •
      Eine Aluminiumexposition war nicht mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden.
      • Allerdings war eine hohe Exposition gegenüber Lösungsmitteln umgekehrt mit dem Risiko für die Alzheimer-Krankheit verbunden.
    • 11.)
      Berufsbedingte Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit: eine Fall-Kontroll-Studie
    		 1997 Gun et al. Human
    N = 340    		 Alzheimer-Krankheit
    • •
      Zwischen berufsbedingten Expositionen, einschließlich Aluminium, und dem Risiko für die Alzheimer-Krankheit konnten keine statistisch signifikanten Zusammenhänge festgestellt werden.
    • •
      Dieses Ergebnis blieb sowohl für die gesamte Studienpopulation als auch für Teilnehmer mit einer familiären Vorbelastung für Alzheimer bestehen.
    • 12.)
      Langzeitwirkungen des Einatmens von Aluminiumstaub
    		 2013 Peters et al. Human
    N = 1894    		 Alzheimer-Krankheit • Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Aluminiumstaub und der Sterblichkeit durch Alzheimer beobachtet.
    • Längeres Einatmen von Aluminiumstaub war mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.
    • 13.)
      Eine Fall-Kontroll-Studie zu Alzheimer und Aluminiumbeschäftigung
    		 2018 Salib & Hillier Human
    N = 538    		 Alzheimer-Krankheit • Arbeiter in der Aluminiumindustrie, die direkt Aluminiumstaub und -dämpfen ausgesetzt waren, wiesen kein höheres Risiko auf als nicht exponierte Arbeiter im selben Werk.
    14.) Auswirkungen von Fluorid auf oxidative DNA-Schäden, den Stickoxidspiegel, die Lipidperoxidation und die Cholinesterase-Enzymaktivität in einem Rotenon-induzierten experimentellen Parkinson-Modell 2023 Kocak et al. Tier (Ratten)
    N = 72    		 Parkinson-Krankheit
    • •
      Bei mit Rotenon (ROT) und NaF behandelten Ratten stiegen die MDA- und NO-Werte im Serum und Gehirn signifikant an.
    • •
      Nach kombinierter ROT- und NaF-Exposition sanken die GSH-Werte.
    • •
      Die kombinierte Exposition löste auch oxidative DNA-Schäden aus.
    • •
      Nach gleichzeitiger Exposition wurden eine erhöhte AChE- und BChE-Aktivität sowie ein Verlust neuronaler Zellen beobachtet.
    15.) Die Exposition gegenüber Aluminium führt zu Neurodegeneration und verändert die Expression von Markergenen, die an Parkinsonismus beteiligt sind, im Gehirn von Zebrafischen. 2022 Capriello et al. Tier (Zebrabärbling)
    N = 44    		 Parkinson-Krankheit
    • •
      Adulte Zebrabärblinge wurden 10, 15 und 20 Tage lang einer Aluminiumkonzentration von 11 mg/L ausgesetzt.
    • •
      Die Aluminiumkonzentration im Gehirn der behandelten Fische stieg exponentiell an und erreichte nach 15 Tagen ihren Höhepunkt.
    • •
      Im mit Aluminium exponierten Hirngewebe zeigten sich zelluläre Störungen, diffuse Ödeme und neuronale Degeneration.
    • •
      Die Exposition gegenüber Aluminium veränderte die Expression von SYNB, SYNB2 und SNCGB Gene, die mit Parkinsonismus in Verbindung gebracht werden.
    16.) Erhöhte Eisen- und Aluminiumkonzentrationen in der Substantia nigra von Patienten mit Morbus Parkinson: Eine Röntgenmikroanalyse 1991 Hirsch et al. Human Parkinson-Krankheit • Bei Parkinson-Patienten war der Eisengehalt in der Substantia nigra in Regionen ohne Neuromelanin erhöht und in Neuromelaninaggregaten verringert.
    • Der Eisengehalt in der zentralen grauen Substanz blieb unverändert.
    • In der Substantia nigra zeigten sich Lewy-Körper mit hohem Eisengehalt und nachweisbarem Aluminium.
    • Die erhöhten Eisen- und Aluminiumwerte waren nicht ausschließlich auf neuronale Degeneration zurückzuführen.
    17.) Neuromelaninhaltige Neuronen der Substantia nigra reichern bei Morbus Parkinson Eisen und Aluminium an: eine LAMMA-Studie 1992 Gut, Olanow & Perl Human
    N = 6    		 Parkinson-Krankheit • Der Eisengehalt in den Neuromelaningranula war bei Patienten mit Morbus Parkinson (PD) signifikant erhöht.
    • Der Aluminiumgehalt in den Neuromelaningranula war in 2 von 3 PD-Fällen erhöht, fehlte jedoch in der Kontrollgruppe.
    18.) Metallomische Profilierung und Kopplungsanalyse bei frühem Morbus Parkinson: Neue Erkenntnisse zu Aluminiummarkern für die mögliche Diagnose 2010 Ahmed & Santosh Human
    N = 87    		 Parkinson-Krankheit • Durch gezielte Metallomanalysen wurden signifikante Unterschiede in 19 Elementen zwischen Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) und gesunden Kontrollpersonen festgestellt.
    • Zu den wichtigsten veränderten Elementen gehörten Aluminium, Kupfer, Eisen, Mangan und Zink.
    19.) Intraneuronale Aluminiumakkumulation bei amyotropher Lateralsklerose und Parkinson-Demenz von Guam 1982 Perl et al. Mensch (die Chamorro-Bevölkerung)
    N = 8    		 Parkinson-Krankheit; Amyotrophe Lateralsklerose • Aluminium reichert sich in signifikanter Menge sowohl im Zellkern als auch im perinukleären Zytoplasma von Hippocampusneuronen an, die neurofibrilläre Bündel (NFTs) enthalten.
    • Die intrazelluläre Aluminiumansammlung könnte zur Neurodegeneration in dieser Population beitragen.
    20.) Alphateilchen-angeregte Röntgenfluoreszenzanalyse von Spurenelementen im zervikalen Rückenmark von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose 1980 Mizumoto et al. Human
    N = 12    		 Amyotrophe Lateralsklerose • Die Spurenelementkonzentrationen im zervikalen Rückenmark wurden gemessen mit a-Teilchen-angeregte Röntgenfluoreszenzanalyse.
    • Bei ALS-Patienten wurden im Vergleich zu den Kontrollpersonen höhere Gehalte an Al, Si, P, Ca, Ti, V, Mn und Fe festgestellt.
    • Die Konzentrationen von S, Cl, K, Cu und Zn waren bei ALS-Patienten und Kontrollpersonen innerhalb der Standardabweichung vergleichbar.
    21.) Die pathogenetische Rolle von Metallen bei Motoneuronerkrankungen – Die Beteiligung von Aluminium 1987 Ja Human
    N = 16    		 Amyotrophe Lateralsklerose • Die Neutronenaktivierungsanalyse (NAA) zeigte höhere Aluminiumkonzentrationen in allen Regionen des zentralen Nervensystems bei ALS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen.
    •
    • Es wurden positive Korrelationen zwischen Kalzium- und Aluminiumwerten und/oder zwischen Kalzium- und Manganwerten bei ALS-Patienten beobachtet.
    22.) Aluminiumablagerung und Ca-Hydroxyapatitbildung im frontalen Kortexgewebe bei amyotropher Lateralsklerose 1989 Yoshida Human
    N = 20    		 Amyotrophe Lateralsklerose • Bei ALS-Patienten wurden signifikant erhöhte Aluminium- (Al) und Kalzium- (Ca) Werte im frontalen Kortexgewebe festgestellt.
    • Bei ALS-Patienten wurden höhere Calcium/Phosphor-Verhältnisse und höhere Calciumhydroxyapatit-Werte (Ca-HAp) beobachtet.
    • Der Aluminiumgehalt korrelierte signifikant negativ sowohl mit dem Erkrankungsalter als auch mit dem Sterbealter.
    • Ca-HAp (<3 ppm) war in Kontrollproben des frontalen Kortex nicht nachweisbar, jedoch bei ALS-Patienten deutlich erhöht (111 ppm bei Patienten < 60 Jahren und 168 ppm bei Patienten mit ALS). >60 Jahre alt).
    23.) Aluminium, Kalzium und Eisen im Rückenmark von Patienten mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose mittels Laser-Mikrosonden-Massenspektrometrie: eine Vorstudie 1995 Kasarskis Human
    N = 10    		 Amyotrophe Lateralsklerose • Die Aluminiumkonzentrationen (Al) blieben in allen Regionen der ALS-Proben unverändert.
    • Die Eisen- (Fe) und Kalziumwerte (Ca) stiegen in den Zellkernen und im Zytoplasma der ALS-Neuronen um das 1.5- bis 2-Fache an.
    • In den Kapillaren oder Neuropilregionen wurden keine entsprechenden Zunahmen beobachtet.
    24.) Vanadium, Aluminium, Magnesium und Mangan sind in Haarproben bei amyotropher Lateralsklerose nicht erhöht. 2009 Royce-Nagel et al. Human
    N = 200    		 Amyotrophe Lateralsklerose • Zwischen ALS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen wurden keine signifikanten Unterschiede in den Vanadium-, Aluminium-, Magnesium- oder Manganwerten festgestellt.
    • Teilnehmer mit ALS berichteten häufiger über berufsbedingte Benzinexposition (OR = 2.93, p = 0.005).

    2. Neurodegeneration

    2.1. Epidemiologie neurodegenerativer Erkrankungen

    Neurodegenerative Erkrankungen schädigen und zerstören allmählich Teile des zentralen und/oder peripheren Nervensystems. Sie entwickeln sich oft schleichend, und die Symptome treten meist erst im höheren Erwachsenenalter auf. Zu diesen Erkrankungen zählen Demenz (einschließlich Alzheimer), Parkinson, Motoneuronerkrankungen (MND) wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Prionenerkrankungen (z. B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). Im Jahr 2021 wurden weltweit 57 Millionen Menschen mit Demenz diagnostiziert, und jährlich kommen fast 10 Millionen neue Fälle hinzu ( Dementia, 2026 ). Schätzungsweise 6.7 Millionen ältere Erwachsene in den USA leiden derzeit an Alzheimer, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2060 auf 14 Millionen ansteigen ( CDC, 2024 ; Alzheimer Association, 2024 ). Die weltweiten sozialen Kosten von Demenz wurden 2015 auf 818 Milliarden US-Dollar geschätzt ( Wimo et al., 2017 ). Darüber hinaus wurde die Zahl der Parkinson-Patienten weltweit im Jahr 2016 auf etwa 6.1 Millionen geschätzt ( Feigin et al., 2019 ). Es wird erwartet, dass Parkinson die am schnellsten wachsende neurologische Erkrankung weltweit sein wird, mit jährlichen Gesamtkosten in den USA von über 50 Milliarden US-Dollar bis 2040 ( Findley, 2007 ; Bloem et al., 2021 ). Im Gegensatz dazu sind Motoneuronerkrankungen (MND) und Prionenerkrankungen seltener. Schätzungen zufolge erkranken im Jahr 2024 weltweit jährlich 1–2 Menschen an der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, und im Jahr 2019 wurde die Zahl der MND-Patienten weltweit auf etwa 270,000 geschätzt, wobei die Prävalenz seit den 1990er Jahren rückläufig ist ( Heinrich et al., 2023 ; Uttley et al., 2018 ). Obwohl diese Krankheiten nicht zu den globalen sozialen Belastungen beitragen, die Demenz und Parkinson verursachen, stellen sie dennoch eine ernsthafte Belastung für die Patienten und ihre Familien dar, unter anderem durch hohe medizinische Kosten und eine abnehmende Lebensqualität ( Heinrich et al., 2023 ).

    2.2. Neurochemische und neurobiologische Auswirkungen von Fluorid und Aluminium

    2.2.1. Oxidativer Stress

    Oxidativer Stress entsteht durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der Fähigkeit biologischer Systeme, reaktive Zwischenprodukte zu entgiften oder die daraus resultierenden Schäden zu reparieren (Ozougwu, 2016; Bhattacharya, 2015Experimentelle Studien haben gezeigt, dass chronische Fluoridexposition das zentrale Nervensystem erreichen, die Blut-Hirn- oder Blut-Rückenmark-Schranke stören und Marker für oxidativen Stress im Nervengewebe erhöhen kann (Z).wierello et al., 2023; Qing-Feng et al., 2019; Dez et al., 2017; Shafi Bhat et al., 2021; Bhat et al., 2024aInsbesondere wurde gezeigt, dass Fluorid den Spiegel des Superoxidanions (O₂⁻) erhöht.2-), Wasserstoffperoxid (H2O2) und Lipidperoxidationsprodukte, während gleichzeitig die Aktivität wichtiger antioxidativer Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD), Katalase und Glutathionperoxidase reduziert wird, wobei weitere Hinweise auf eine Störung von Glutathion-bezogenen Stoffwechselwegen und Entgiftungssystemen hindeuten (Dez et al., 2017; Shafi Bhat et al., 2021; Bhat et al., 2024bFolglich kann diese oxidative Belastung zu Lipidperoxidation, Proteinoxidation und DNA-Schäden führen, was wiederum neuronale Schäden und Zelltod zur Folge hat (Ansari und Scheff, 2010; Markesbery und Lovell, 1998; Valko et al., 2007Das Gehirn ist aufgrund seines hohen Sauerstoffverbrauchs, seines hohen Lipidgehalts und seiner relativ geringen antioxidativen Abwehrmechanismen sehr anfällig für oxidative Schäden (Shadfar et al., 2022Da Neuronen nicht-teilungsfähige Zellen mit begrenzter Regenerationsfähigkeit sind, kann oxidativer Stress zu irreversiblen neuronalen Schäden beitragen (Bondy, 2016Neue Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass fluoridinduzierter oxidativer Stress nachgeschaltete Signalwege aktivieren kann, die an Apoptose und Neuroinflammation beteiligt sind, darunter der nukleäre Faktor Kappa B (NF-κB) und andere redoxsensitive Transkriptionsfaktoren, die mit fluoridbedingter Neurotoxizität in Verbindung gebracht werden (Bhat et al., 2024b; Morgan und Liu, 2011; Johnstone et al., 1999Diese Signalwege könnten zu anhaltenden neuronalen Schäden beitragen und mit dem Aktivierungsprozess der Gliazellen interagieren.

    Wie Fluorid kann auch Aluminium zu neuronalem oxidativem Stress beitragen. Aluminium erhöht direkt die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), darunter O₂⁻ , H₂O₂ und das Hydroxylradikal (OH) ( Sharma und Dubey, 2007 ). Diese reaktiven Moleküle können essentielle Biomoleküle (z . B. Lipide, Proteine ​​und Nukleinsäuren) schädigen und die Zellintegrität und -funktion beeinträchtigen. Die durch ROS ausgelöste Lipidperoxidation kann zudem die Integrität der Zellmembran und die Enzymaktivität schädigen ( Valko et al., 2007 ). Experimentelle Studien zeigen darüber hinaus, dass die Exposition gegenüber Aluminium antioxidative Abwehrmechanismen wie Glutathion (GSH), Superoxiddismutase (SOD) und Katalase reduziert und deren Aktivität verringert ( Yamamoto et al., 2002 ; Rahimzadeh et al., 2022 ; N et al., 2011 ; Khanna und Nehru, 2007 ). Das Ausmaß des aluminiuminduzierten oxidativen Stresses hängt daher vom Grad des Ungleichgewichts zwischen der ROS-Produktion und der Fähigkeit der Zellen ab, diese zu neutralisieren. Geschwächte antioxidative Abwehrmechanismen verstärken die neuronale Anfälligkeit für oxidativen Stress und bereiten so den Boden für zelluläre und molekulare Kaskaden, die zu Neurodegeneration führen ( Gao et al., 2011 ). Die Verschlimmerung oxidativer Schäden durch Aluminium steht in engem Zusammenhang mit seiner Fähigkeit, die Eisenhomöostase zu stören. Aluminium katalysiert die Redoxaktivität von Eisenspuren, was zu einer erhöhten Eisenakkumulation im Gehirn führt und dadurch Fenton-Reaktionen zur Bildung weiterer freier Radikale fördert. Dieser Redoxfluss führt wiederum zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies ( Becaria et al., 2006 ; Alexandrov et al., 2005 ). Darüber hinaus verstärkt die durch diese reaktiven Spezies erzeugte Zirkulation den durch Aluminium hervorgerufenen oxidativen Stress und verschlimmert so dessen Fähigkeit, das Gleichgewicht der Metallionen im Gehirn zu stören ( Viezeliene, 2022 ).

    Neben einer direkten chemischen Reaktion deuten experimentelle Studien darauf hin, dass fluoridinduzierter oxidativer Stress bei gleichzeitiger Exposition gegenüber Aluminium verstärkt werden kann. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass eine kombinierte Exposition den oxidativen Stress und die Aktivierung von Gliazellen über das Niveau hinaus erhöht, das bei Einzelexpositionen beobachtet wird. Dies legt nahe, dass eine gleichzeitige Exposition oxidative Schäden durch gemeinsame und interagierende biologische Signalwege verstärken kann ( Kaur et al., 2009 ).

    2.2.2. Mitochondriale Dysfunktion

    Mitochondrien, die Kraftwerke der Zellen, sind die Hauptquelle reaktiver Sauerstoffspezies und spielen eine entscheidende Rolle bei der zellulären Energieproduktion, die gleichzeitig ein Hauptziel oxidativer Schäden darstellt ( Venditti und Di Meo, 2020 ). Die Anfälligkeit des Gehirns für oxidativen Stress und Schäden durch Fluoridbelastung kann durch dessen Fähigkeit, die Mitochondrienfunktion zu beeinträchtigen, noch verstärkt werden ( Zhao et al., 2022a ). In experimentellen Studien zeigten Ratten, die Natriumfluorid in Konzentrationen von etwa 1–5 ppm im Trinkwasser erhielten, deutliche Mitochondrienschäden, darunter Schwellungen, Vakuolisierung und eine gestörte Cristae-Struktur ( Zhao et al., 2022a ). Diese Fluoridbelastungswerte sind vergleichbar mit typischen Umweltbelastungen in Nordamerika, da Ratten nachweislich die 5- bis 10-fache Fluoridbelastung benötigen, um die gleichen Serumfluoridwerte wie Menschen zu erreichen ( National Research Council (NRC), 2006 ). Sind Mitochondrien geschädigt, können sie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) nicht mehr ausreichend regulieren, was zu einer Kaskade zellulärer Schäden und zum Zelltod führt ( Zorov et al., 2014 ). Beispielsweise führte die Verabreichung hoher Natriumfluoridkonzentrationen (20, 60 und 100 ppm) an drei Versuchsgruppen von Ratten zu vakuolisierten, geschwollenen Mitochondrien im Neokortex, Hippocampus und Kleinhirn sowie zur Ablagerung von Fluorid in diesen Regionen ( Reddy et al., 2021 ). Obwohl diese Expositionsniveaus in Tiermodellen mitunter als umweltrelevant beschrieben werden, ist zu beachten, dass solche experimentellen Dosierungsbedingungen typische Expositionsszenarien beim Menschen möglicherweise nicht vollständig widerspiegeln, sondern eher die Belastung von Populationen mit höherer oder übermäßiger Fluoridbelastung repräsentieren.

    Aluminiumexposition kann auch zu mitochondrialen Funktionsstörungen beitragen, indem sie die Elektronentransportkette beeinträchtigt, die ATP-Produktion reduziert und die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus den Mitochondrien erhöht ( Reddam et al., 2022 ). Dies führt zu erhöhtem oxidativem Stress und beeinträchtigt den Energieverbrauch von Nervenzellen. Dieser Prozess kann apoptotische Prozesse auslösen und so zu Neurodegeneration führen ( Zhao et al., 2022a ; Visioli et al., 2022 ; Guan et al., 1998 ).

    2.2.3. Neuroinflammation und Störung der Blut-Hirn-Schranke

    Studien an Tiermodellen zeigen, dass Fluorid die neuronale Struktur durch Veränderung der Membranzusammensetzung beeinträchtigen kann. Guan et al. (1998) setzten Ratten über sieben Monate 30 und 70 ppm Natriumfluorid (NaF) im Trinkwasser aus und beobachteten deutliche strukturelle Veränderungen im Gehirn, darunter die Zerstörung von Phospholipid-Doppelschichten, mitochondriale Schwellungen und neuronale Degeneration im Hippocampus und Kortex ( Guan et al., 1998 ). Zhu et al. (2011) berichteten ebenfalls über signifikante Veränderungen in der Phospholipidzusammensetzung und den Fettsäureprofilen der Gehirnphospholipide und Fettsäureprofile im Gehirn von Ratten, die für die Aufrechterhaltung der Membranintegrität essenziell sind ( Zhu et al., 2011 ). Beide Studien belegen, dass hohe Fluoridkonzentrationen den Phospholipidstoffwechsel stören und neuronalen Abbau auslösen können. Diese Konzentrationen überschreiten die typischen Fluoridwerte in der öffentlichen Wasserversorgung deutlich und sind eher repräsentativ für endemische Fluorosegebiete oder experimentelle toxikologische Bedingungen.

    Es wurde gezeigt, dass Fluoridexposition zu Neuroinflammationen beiträgt, die die Integrität und Funktionalität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) beeinträchtigen können ( Strunecka et al., 2016 ; Lopes et al., 2020 ). Die BHS dient als zentraler Kontrollpunkt für die Aufrechterhaltung der Homöostase im zentralen Nervensystem, indem sie den Einstrom von Substanzen aus dem Blutkreislauf ins Gehirn reguliert. Eine Beeinträchtigung dieser Barriere durch entzündungsfördernde Mediatoren im Zusammenhang mit Fluoridexposition wird als möglicher Mechanismus diskutiert, durch den die Infiltration peripherer Immunzellen erleichtert und dadurch Neuroinflammationen verstärkt werden können ( Bhat et al., 2024b ). Beispielsweise führte die Exposition von primären Ratten-Hippocampusneuronen gegenüber Natriumfluorid in Konzentrationen von 20–80 mg/L über 24 Stunden zu signifikanten DNA-Schäden, einem Zellzyklusarrest in der S-Phase bei 40 und 80 mg/L sowie einem dosisabhängigen Anstieg der NF-κB-Expression ( Zhang et al., 2008 ). Diese Konzentrationen liegen jedoch über den typischen Expositionswerten für den Menschen und sollten daher im Hinblick auf ihre Übertragbarkeit auf den Menschen mit Vorsicht interpretiert werden. In einer weiteren Studie an Hühnern lösten alle hohen Natriumfluoriddosen (500, 1000, 2000 mg/kg) Ferroptose im Gehirn und die Bildung von Neutrophilen-Extrazellulären-Fallen (NETs) aus, während eine besonders hohe Fluoridkonzentration (2000 mg/kg) Neuronen signifikant schädigte und insgesamt die Hirnentzündung und die neuronale Schädigung verschlimmerte ( Wang et al., 2023a ). Auch diese Expositionsbedingungen stellen wahrscheinlich eher schwere toxikologische oder Überbelastungsszenarien als typische Umweltexpositionen in der menschlichen Bevölkerung dar.

    Das Zusammenspiel von oxidativem Stress und Neuroinflammation ist aufgrund der wechselseitigen Verstärkung dieser Mechanismen besonders tückisch. ROS, die während oxidativem Stress entstehen, können Transkriptionsfaktoren wie NF-κB aktivieren und dadurch die Expression von Genen, die mit Entzündungsreaktionen in Zusammenhang stehen, hochregulieren ( Morgan und Liu, 2011 ; Johnstone et al., 1999 ). Darüber hinaus können Zytokine und Chemokine, die während der Neuroinflammation freigesetzt werden, in Mikroglia und Astrozyten, die beide an der Immunantwort des Gehirns beteiligt sind, ROS produzieren ( Dec et al., 2017 ). Gliazellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des zentralen Nervensystems. Sie bilden das Zytoskelett, regulieren das Überleben und die Differenzierung von Neuronen, myelinisieren Axone für eine schnelle Signalübertragung und halten den Ionen- und Neurotransmitterspiegel im Gleichgewicht. Diese Funktionen können durch Umweltgifte wie Fluorid beeinträchtigt werden ( Dec et al., 2017 ; Jessen, 2004 ; Hanisch, 2002 ). Fluorid aktiviert nachweislich Astrozyten und Mikroglia. Dies ist eine Reaktion auf neuronale Schäden und trägt zu neuroinflammatorischen Prozessen bei. Aktivierte Gliazellen setzen Entzündungsmediatoren frei, darunter Zytokine und Chemokine, die neuronale Schäden verschlimmern können ( Dec et al., 2017 ; Thameem Dheen et al., 2007 ; Chen et al., 2016 ). Dieser schädliche Kreislauf des oxidativen Stresses kann auch zur Pathogenese einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen beitragen, darunter die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und ALS ( Voet et al., 2019 ; Yuan et al., 2019 ; Zhang et al., 2017 ; Forlenza et al., 2014 ).

    Ebenso kann Aluminiumexposition Neuroinflammation auslösen und aufrechterhalten. Chronische Aluminiumexposition aktiviert Gliazellen und erhöht die Expression proinflammatorischer Marker, wodurch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen und anderen Mediatoren gesteigert wird. Dieser Prozess kann die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen und Neuroinflammation verschlimmern ( Bondy, 2016 ; Becaria et al., 2006 ; Alexandrov et al., 2005 ).

    2.2.4. Störung der Metallionenhomöostase und des Elektrolytgleichgewichts

    Fluoridbelastung trägt nachweislich zur Zellübersäuerung und zu Elektrolytstörungen bei. Längerer Kontakt mit hohen Fluoridkonzentrationen kann zu einem Abfall des Plasma-Calcium- und -Magnesiumspiegels in Verbindung mit einem Kaliumüberschuss führen ( Johnston und Strobel, 2020 ; Dalamaga et al., 2008 ). Dieser Effekt könnte auf nachgeschaltete Stresssignale oder die Bindung von Fluorid an diese Metalle zurückzuführen sein ( Giachini und Pierleoni, 2004 ; Boink et al., 1994 ). Darüber hinaus stört die durch Fluoridbelastung verursachte Elektrolytstörung nachweislich die zelluläre Signalübertragung und Homöostase ( Johnston und Strobel, 2020 ; Boink et al., 1994 ). Eine Querschnittsstudie in Indien zeigte, dass eine hohe Fluoridaufnahme über das Trinkwasser bei Fluorosepatienten mit niedrigeren Serum-Calciumionenkonzentrationen, während die Natriumionenkonzentrationen höher waren, einhergingen ( Bhardwaj und Shashi, 2012 ). Interessanterweise wird vermutet, dass bestimmte neurodegenerative Erkrankungen mit chronischen Mangelerscheinungen essenzieller Mineralstoffe wie Kalzium und Magnesium sowie mit einem Überschuss an metallischen Spurenelementen wie Aluminium und Mangan in Zusammenhang stehen. Die ursächlichen Mechanismen sind jedoch weiterhin unklar ( Mehri, 2020 ). Darüber hinaus kann ein langfristiger Kalzium- und Magnesiummangel zu sekundärem Hyperparathyreoidismus, erhöhter Aluminiumabsorption und Metallablagerungen im zentralen Nervensystem (ZNS) führen ( Mehri, 2020 ).

    2.2.5. Beeinträchtigter Zellstoffwechsel und gestörte Neurotransmission

    Fluoridbelastung kann das für eine gesunde neuronale Funktion und die Unterstützung von Gliazellen notwendige neurozelluläre Stoffwechselgleichgewicht stören und wichtige Enzymaktivitäten sowie Neurotransmittersysteme beeinträchtigen. Chronische Exposition gegenüber hohen Fluoridkonzentrationen verändert nachweislich den Phospholipidstoffwechsel bei Ratten ( Guan et al., 1998 ). Phospholipide verleihen Zellen nicht nur strukturelle Integrität, sondern spielen auch eine Schlüsselrolle bei Signaltransduktionsprozessen. Durch die Schädigung dieser Moleküle beeinträchtigt hohe Fluoridbelastung die neuronale Kommunikation und Integrität, reduziert die neuronale Lebensfähigkeit und verändert die synaptische Aktivität. Darüber hinaus verändert Fluoridbelastung den Neurotransmitterstoffwechsel, insbesondere die glutamaterge Neurotransmission. Dies kann das empfindliche Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen im Gehirn stören ( Chen et al., 2023 ; Platt, 2007 ). Glutamat ist der am häufigsten vorkommende exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und spielt eine entscheidende Rolle für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis ( Reis et al., 2009 ; Looser et al., 2024 ). Wenn Fluorid den Glutamatstoffwechsel beeinträchtigt, kann dies zu Exzitotoxizität führen. Überschüssige Glutamatspiegel können neuronale Schäden und Zelltod verursachen und neurodegenerative Prozesse weiter verschlimmern ( Chen et al., 2023 ; Ocharán-Mercado et al., 2025 ). Eine Tierstudie zeigte zudem, dass Fluorid auch durch Beeinträchtigung der Funktion des Glukosetransporters GLUT1 zu Stoffwechselstörungen beitragen kann ( Jiang et al., 2014 ). Glukosetransporter sind essenziell für die Versorgung von Neuronen und Gliazellen mit der für die Energiegewinnung benötigten Glukose ( Szablewski, 2017 ). Eine verminderte Aktivität von GLUT1 führt zu einer reduzierten Glukoseaufnahme, Energiedefiziten und in der Folge zu neuronalen Funktionsstörungen ( Dienel, 2019 ). Da das Gehirn einen hohen Bedarf an Glukose als primärer Energiequelle hat, kann jede Störung des Glukosestoffwechsels das Überleben und die Funktion von Neuronen beeinträchtigen ( Dienel, 2019 ).

    Aluminiumexposition kann auch die Neurotransmission und synaptische Aktivität beeinträchtigen ( Abd El-Rahman, 2003 ). Insbesondere können hohe Konzentrationen die Synthese, Freisetzung und Aufnahme von Acetylcholin, Glutamat und Dopamin beeinflussen. Dies kann zu neurochemischen Ungleichgewichten führen, die kognitive Defizite und Verhaltensänderungen begünstigen können ( Bielarczyk et al., 1998 ; Savory et al., 2006 ; Beal et al., 1989 ). Aluminium kann das cholinerge System durch Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität beeinflussen, einem Enzym, das für kognitive Funktionen und Gedächtnisprozesse wichtig ist. Beispielsweise zeigten Beal et al. Beal et al . (1989) berichteten, dass Kaninchen nach intraventrikulärer Verabreichung von 100 µl einer 1%igen Aluminiumchloridlösung eine ausgeprägte neurofibrilläre Degeneration entwickelten, die mit einer signifikanten Reduktion der Cholinacetyltransferase-Aktivität im entorhinalen Cortex und Hippocampus sowie einer Verringerung der Serotonin- und Noradrenalinkonzentrationen einherging ( Beal et al., 1989 ). Dieser Prozess steht in direktem Zusammenhang mit Symptomen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden ( Miu und Benga, 2006 ; Dey und Singh, 2022 ). Ähnlich wie Fluorid kann auch Aluminium durch die Störung der glutamatergen Neurotransmission Exzitotoxizität durch übermäßige Aktivierung von NMDA-Rezeptoren fördern. Dies kann zu einem Anstieg des intrazellulären Kalziums und zum neuronalen Zelltod führen und die neurodegenerative Kaskade weiter verschlimmern ( Platt, 2007 ). Darüber hinaus kann die Exposition gegenüber Al-Komplexen, wie beispielsweise Fluoroaluminat (AlF x ), schwerwiegendere Störungen des neuronalen Stoffwechsels verursachen als Aluminium allein ( Abd El-Rahman, 2003 ).

    2.2.6. Programmierter neuronaler Zelltod: Apoptose, Autophagie-Dysregulation, Pyroptose und Nekroptose

    Programmierter Zelltod spielt eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase durch die Eliminierung geschädigter oder dysfunktionaler Zellen. Eine übermäßige Aktivierung dieser Signalwege kann jedoch zu neuronalem Verlust und Neurodegeneration beitragen ( Goyal et al., 2024 ; Elmore, 2007 ). Ergebnisse aus Tierversuchen und Zellkulturstudien deuten darauf hin, dass sowohl hohe Fluorid- als auch Aluminiumbelastung verschiedene Formen des programmierten neuronalen Zelltods beeinflussen können, darunter Apoptose, Autophagie-Dysregulation, Pyroptose und Nekroptose ( Xia et al., 2025 ; Chen et al., 2017 ; Lou et al., 2014 ; Kumar und Gill, 2014 ; Skalny et al., 2021 ).

    Mehrere experimentelle Studien haben gezeigt, dass Fluorid durch oxidativen Stress und die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion neuronale Apoptose auslösen kann ( Lou et al., 2014 ; Lou et al., 2013 ). So berichteten Lou et al. (2014), dass eine chronische Fluoridaufnahme über das Trinkwasser (10 oder 50 mg/L über 6 Monate) bei Ratten zu einem dosisabhängigen Anstieg der kortikalen neuronalen Apoptose und einer veränderten Bcl-2/Bax-Expression führte, was auf eine Aktivierung intrinsischer Apoptosewege hindeutet ( Lou et al., 2014 ). Da Mitochondrien eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Zellüberlebens spielen, kann eine fluoridinduzierte mitochondriale Dysfunktion die Apoptosesignale und den neuronalen Verlust weiter verstärken. Fluoridexposition wird auch mit der Aktivierung entzündlicher Signalwege in Verbindung gebracht, die zum pyroptotischen Zelltod beitragen und Neuroinflammationen verstärken können ( Chen et al., 2017 ; Shuhua et al., 2012 ). So berichteten Wang et al. (2023), dass eine hohe Natriumfluorid-Exposition (500–2000 mg/kg) Ferroptose und die Bildung von Neutrophilen-Extrazellulären-Fallen (NETs) im Hühnerhirngewebe induzierte, begleitet von neuronalen Schäden und verstärkten Entzündungsreaktionen ( Wang et al., 2023a ). Obwohl diese Expositionsniveaus die typischen Umweltbelastungen deutlich übersteigen, verdeutlichen sie biologische Prozesse, die an fluoridinduzierten neuronalen Schäden beteiligt sein könnten.

    Aluminiumexposition wurde auch mit neuronalen Schäden über verschiedene programmierte Zelltodwege in Verbindung gebracht ( Johnson et al., 2005 ). Johnson et al. (2005) berichteten, dass die Exposition von Neuro-2a-Zellen gegenüber Aluminiummaltolat (62.5–500 µM) konzentrationsabhängig Apoptose und Nekrose induzierte und mit der Aktivierung der p53-vermittelten Signalübertragung, erhöhter Bax-Expression, reduzierter Bcl-2-Expression und Caspase-3-Aktivierung einherging ( Johnson et al., 2005 ). Diese Ergebnisse deuten auf eine Aktivierung intrinsischer apoptotischer Signalwege nach Aluminiumexposition hin. Es wurde auch gezeigt, dass Aluminium autophagische Prozesse stört, die für den Abbau beschädigter Proteine ​​und Organellen verantwortlich sind, wodurch die Anfälligkeit von Neuronen für Schädigungen potenziell erhöht wird. Zum Beispiel zeigten Tao et al. Tao et al. (2025) fanden heraus, dass die pharmakologische Aktivierung der Autophagie mit Rapamycin die Fluorid- und Aluminium-induzierte Neurotoxizität in Hippocampusneuronen und NG185-15-Zellen über die AMPK/mTOR/ULK1-Signalwege abschwächte. Dies deutet darauf hin, dass die Störung normaler Autophagieprozesse zu neuronalen Schäden nach Exposition beitragen kann ( Tao et al., 2025 ). Weitere Studien berichteten über erhöhte Apoptosemarker, mitochondriale Schäden und neuronalen Verlust nach Aluminiumexposition und untermauerten damit die mögliche Rolle der Apoptose bei der Aluminium-induzierten Neurotoxizität ( Kumar und Gill, 2014 ; Johnson et al., 2005 ; Prakash und Kumar, 2013 ).

    2.2.7. Zelluläre epigenetische Regulation

    Epigenetische Mechanismen regulieren die Genexpression, ohne die zugrundeliegende DNA-Sequenz zu verändern, und spielen eine wichtige Rolle in der neuronalen Entwicklung, der synaptischen Plastizität und den Reaktionen auf Umweltstressoren ( Day und Sweatt, 2011 ). Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl Fluorid als auch Aluminium epigenetische Prozesse beeinflussen können, darunter die DNA-Methylierung, Histonmodifikation und die Expression nicht-kodierender RNA, und potenziell zu langfristigen Veränderungen der neuronalen Funktion beitragen ( Fu et al., 2014 ; Raghunath et al., 2016 ; Zhao et al., 2024 ; Gao et al., 2024 ; Crapper et al., 1980 ; Ikram et al., 2021 ).

    Mehrere Tierstudien berichteten über epigenetische Veränderungen nach Fluoridexposition. Fu et al. (2014) zeigten, dass die Exposition gegenüber Natriumfluorid (20–120 mg/L) die DNA-Methylierung und Histonmethylierungsmuster in Maus-Oozyten und frühen Embryonen veränderte, was zu einer beeinträchtigten Embryonalentwicklung und einer reduzierten Blastozystenbildung führte ( Fu et al., 2014 ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Fluorid die epigenetische Regulation während kritischer Entwicklungsphasen stören kann. Darüber hinaus fanden Raghunath et al. (2016), dass Fluoridexposition mit veränderten microRNA-Expressionsprofilen einherging, welche Signalwege beeinflussen könnten, die an oxidativem Stress, Apoptose und dem Zellüberleben beteiligt sind ( Raghunath et al., 2016 ). Kürzlich berichteten Zhao et al. Zhao et al. (2024) zeigten, dass fluoridinduzierte neuronale Schäden teilweise durch die Dysregulation von miR-708-3p vermittelt werden, welches direkt auf SIRT1 abzielt und zu mitochondrialer Dysfunktion und Apoptose beiträgt ( Zhao et al., 2024 ). Cai et al. (2025) berichteten weiterhin, dass die pränatale Exposition gegenüber Natriumfluorid (100 mg/L) die Expression von TET1, einem Schlüsselregulator der DNA-Hydroxymethylierung, reduzierte und mit kognitiven Beeinträchtigungen sowie einer veränderten Expression synaptischer Proteine ​​bei den Nachkommen von Mäusen einherging ( Cai et al., 2025 ). Daher können hohe Fluoridkonzentrationen mehrere epigenetische Prozesse beeinflussen, darunter die DNA-Methylierung, Histonmodifikation, die Regulation von microRNAs und die DNA-Hydroxymethylierung. Die Evidenz aus Studien an menschlichen Populationen ist weiterhin begrenzt. Eine kürzlich durchgeführte epigenomweite Assoziationsstudie an US-amerikanischen Kindern berichtete jedoch über Zusammenhänge zwischen Fluoridbelastung in der frühen Adoleszenz und differentieller DNA-Methylierung an mehreren CpG-Stellen, darunter auch Loci, die an der neuronalen Entwicklung und zellulären Signalwegen beteiligt sind ( Ruehlmann et al., 2024 ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass epigenetische Veränderungen, die in Tiermodellen beobachtet wurden, auch in menschlichen Populationen auftreten können. Bislang wurden jedoch keine Studien am Menschen durchgeführt, die epigenetische Veränderungen spezifisch im Zusammenhang mit Neurodegeneration untersuchten.

    Experimentelle Studien zu aluminiuminduzierten epigenetischen Veränderungen zeigen, dass hohe Aluminiumkonzentrationen DNA-Methylierungsmuster, Histonmodifikationen und die Expression nicht-kodierender RNA in neuronalem Gewebe verändern können ( Aschner et al., 2024 ; Gao et al., 2023 ). So berichteten Gao et al. (2023), dass eine subchronische Exposition von Ratten gegenüber Aluminiumchlorid (2–8 g/L im Trinkwasser über 12 Wochen) Lern- und Gedächtnisleistungen beeinträchtigte und die Expression von Histonacetyltransferase 1 (HAT1) und Histondeacetylase 2 (HDAC2) im Hippocampus veränderte, was zu einer reduzierten Acetylierung von Histon H4 führte ( Gao et al., 2023 ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass aluminiuminduzierte kognitive Dysfunktionen teilweise durch Störungen der Histonacetylierungswege vermittelt werden könnten. Weitere Studien berichteten auch über aluminiumbedingte Veränderungen von microRNAs, die an Entzündungssignalen, der Amyloidverarbeitung und dem neuronalen Überleben beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass epigenetische Dysregulationen zu den langfristigen biologischen Auswirkungen der Aluminiumexposition beitragen könnten ( Aschner et al., 2024 ).

    2.2.8. Fehlfaltung von Proteinen, Störung des Zytoskeletts und synaptischer Verlust durch Aluminiumexposition

    Aluminiumexposition kann die Struktur und Funktion von Nukleinsäuren und Proteinen beeinträchtigen. Aluminium kann an DNA- und RNA-Phosphatgruppen binden, die Genexpression und -regulation beeinflussen und das Risiko von Fehlern bei der Transkription und Translation erhöhen ( Zhao et al., 2022b ). In einer postmortalen Beobachtungsstudie, in der Gehirne von Patienten mit chronischer Nierendialyse und Kontrollpersonen verglichen wurden, stellten Morris et al. (1989) fest, dass die Transferrinrezeptordichte mit der Aluminiumakkumulation im Kortex und Hippocampus korrelierte. Dies deutet auf eine mögliche Rolle des Aluminiumtransports bei der Dialyse-Enzephalopathie und der Alzheimer-Krankheit hin, da diese Interaktion zu Proteinfehlfaltung und zur Bildung toxischer Aggregate führen kann ( Morris et al., 1989 ). Dieser Mechanismus ist insbesondere im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen von Bedeutung, da er zur Ansammlung pathologischer Proteinaggregate beitragen kann, wie etwa Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen bei der Alzheimer-Krankheit ( Savory et al., 2006 ; Praticò et al., 2002 ).

    Aluminium kann auch die Modulation der synaptischen Plastizität beeinflussen, die für Lernen und Gedächtnis essenziell ist ( Walton, 2012 ). Durch die Beeinträchtigung der Langzeitpotenzierung (LTP) und der Langzeitdepression (LTD) kann Aluminium die synaptische Stärke verändern und zu kognitiven Beeinträchtigungen führen. Verstärkt wird dies durch aluminiuminduzierte strukturelle und funktionelle Veränderungen synaptischer Proteine ​​und Rezeptoren, wodurch die synaptische Bildung und die Expression von Neurotransmitterrezeptoren gestört werden ( Díaz-Nido und Avila, 1990 ). Die kumulative Wirkung dieser Störungen ist eine signifikante Beeinträchtigung neuronaler Verbindungen, die zur Pathophysiologie der Neurodegeneration beiträgt.

    Ein weiterer Mechanismus, über den Aluminium zu neurodegenerativen Prozessen beitragen kann, besteht in der Beeinträchtigung der Zytoskelett-Integrität und der neuronalen Vernetzung. Das Zytoskelett ist ein komplexes Netzwerk aus Mikrotubuli, Nervenfasern und Aktinfilamenten, das eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Zellform, dem intrazellulären Transport und der Bildung synaptischer Verbindungen spielt ( Díaz-Nido und Avila, 1990 ). Die Wechselwirkung von Aluminium mit Zytoskelettkomponenten kann diese essenziellen Zellfunktionen stören und zu einer veränderten Neuronenmorphologie, beeinträchtigtem Axontransport und synaptischer Dysfunktion führen ( Nixon et al., 1990 ; Karlik et al., 1980 ). Positiv geladenes Aluminium kann an das elektrophosphorylierte Rückgrat der DNA binden und die DNA-Helixkonformation beeinflussen. Dies kann die Genexpression, Replikation, Stabilität und die Bindung anderer Proteine ​​beeinträchtigen ( Matsumoto und Morimura, 1980 ; Parhad et al., 1989 ; Bizzi et al., 1984 ). Darüber hinaus kann eine erhöhte Aluminiumexposition zu einer neurodegenerativen Kaskade beitragen, indem sie die strukturelle Integrität und Elastizität von Neuronen verändert und deren Fähigkeit beeinträchtigt, mechanischem Stress standzuhalten und den für die elektrische Leitfähigkeit erforderlichen Axondurchmesser aufrechtzuerhalten ( Shea et al., 1997 ; Hewitt et al., 1991 ). Aluminiumexposition kann auch zur Akkumulation von Neurofilamentaggregaten beitragen. Diese Aggregate behindern die intrazelluläre Kommunikation und die Nährstoffverteilung und verschlimmern dadurch die neuronale Dysfunktion ( Shea et al., 1997 ; Kandimalla et al., 2016 ; Muma und Singer, 1996 ). Darüber hinaus verändert Aluminium die Dynamik der Aktinfilamente und beeinflusst die Morphologie dendritischer Dornen sowie die synaptische Stabilität, was die synaptische Effizienz und neuronale Verbindungen beeinträchtigen kann ( Díaz-Nido und Avila, 1990 ). Diese Störungen des Zytoskeletts können in Kombination mit aluminiuminduziertem oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion einen Teufelskreis der Neurodegeneration auslösen, in dem geschädigte neuronale Verbindungen und der Verlust von Synapsen zu kognitiven Defiziten und Verhaltensänderungen führen können, die mit neurodegenerativen Erkrankungen einhergehen.

    Wichtig ist, dass diese Mechanismen möglicherweise nicht unabhängig voneinander wirken. Die gleichzeitige Exposition gegenüber Fluorid und Aluminium kann oxidativen Stress, Neuroinflammation und neuronale Dysfunktion durch gemeinsame und interagierende biologische Signalwege verstärken. Beispielsweise wurde in kultivierten Hippocampusneuronen gezeigt, dass Fluorid die durch Aluminium induzierte Störung neuronaler Verbindungen verstärkt. Dies deutet darauf hin, dass die gleichzeitige Exposition neurotoxische Effekte durch interagierende biologische Mechanismen potenzieren kann ( Varner et al., 1998 ; Akinrinade et al., 2015 ). Ein schematisches Diagramm der vorgeschlagenen Mechanismen, die Fluorid, Aluminiumexposition und deren gleichzeitige Exposition mit neurodegenerativen Prozessen verknüpfen, ist in Abb. 1 dargestellt : Vorgeschlagene Mechanismen der Neurotoxizität von Fluorid- und Aluminiumexposition. Erstellt mit BioRender. Prabhu, S. (2026) https://BioRender.com/1ffohde.

    Abb. 1

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    Abb. 1. Vorgeschlagene Mechanismen der Neurotoxizität von Fluorid und Aluminium. Erstellt mit BioRender. Prabhu, S. (2026) https://BioRender.com/1ffohde

    3. Fluorid, Aluminium und das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen

    3.1. Demenzartige Erkrankungen

    3.1.1. Tierstudien

    Demenz ist eine häufige, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vorwiegend ältere Erwachsene betrifft. Weltweit wurden mehr als 55 Millionen Menschen mit Demenz diagnostiziert, wobei die Alzheimer-Krankheit mit 60–70 % aller Fälle die häufigste Form darstellt ( Dementia, 2026 ). Mehrere Tierstudien untersuchten die Auswirkungen von Fluorid- und Aluminiumexposition auf die Neurokognition und Demenz, insbesondere die Alzheimer-Krankheit. So zeigten beispielsweise Mäuse, denen in einer Tierstudie täglich 0.3 ml Natriumfluoridlösung per Magensonde verabreicht wurden, Lern- und Gedächtnisdefizite sowie neuropathologische Schäden ( Cao et al., 2019 ). Diese manifestierten sich in einer signifikanten Zunahme extrazellulärer Amyloid-Plaques und intrazellulärer A<sub> 1B</sub> -Akkumulation im Hirngewebe sowie in einer Zunahme seniler Plaques im Hippocampus ( Cao et al., 2019 ). Ähnliche neuropathologische Veränderungen wurden auch nach Aluminiumexposition beobachtet. Rodella et al. (2008) fanden beispielsweise heraus, dass Mäuse, die 12 Monate lang Aluminiumsulfat (500 mg/L im Trinkwasser) ausgesetzt waren, kortikale β-Amyloid-Ablagerungen entwickelten, die einer kongophilen Amyloidangiopathie ähnelten, und histopathologische Veränderungen aufwiesen, die mit der Alzheimer-Krankheit vereinbar waren ( Rodella et al., 2008 ). Ebenso berichteten Praticò et al. (2002), dass eine Nahrungsergänzung mit Aluminium (1 mg Al/g Futter) die Amyloidpathologie beschleunigte und die zerebrale β-Amyloid-Akkumulation in APP-transgenen Mäusen erhöhte ( Praticò et al., 2002 ).

    Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Apolipoprotein E (ApoE), ein wichtiger genetischer Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, die neurotoxischen Wirkungen von Aluminium beeinflussen kann ( Liu et al., 2013 ; Corder et al., 1993 ). In einem AlCl₃ - induzierten Alzheimer-Rattenmodell zeigten Tiere, die einer relativ hohen Dosis Aluminiumchlorid (70 mg/kg/Tag, intraperitoneal, über 5 Wochen) ausgesetzt waren, eine Dysregulation des ApoE4/LRP1-Signalwegs, der eine wichtige Rolle beim Transport und der Clearance von β-Amyloid spielt ( Hamdan et al., 2022 ). Diese Befunde legen einen möglichen Mechanismus nahe, durch den Aluminiumexposition die β-Amyloid-Akkumulation und Neurodegeneration fördern kann. Die Datenlage aus Humanstudien ist begrenzter. Wang et al. (2023) berichteten jedoch bei 1121 Arbeitern eines Aluminiumwerks über einen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der Plasma-Aluminiumkonzentration und kognitiven Beeinträchtigungen. Sie fanden außerdem heraus, dass das ApoE4-Allel in Wechselwirkung mit Aluminiumexposition das Risiko kognitiver Beeinträchtigungen weiter erhöht ( Wang et al., 2023b ). Etwa 44.2 % des erhöhten Risikos, das bei Personen mit sowohl erhöhten Plasma-Aluminiumkonzentrationen als auch dem ApoE4-Allel beobachtet wurde, waren auf diesen Interaktionseffekt zurückzuführen ( Wang et al., 2023b ). Darüber hinaus wurde in Tiermodellen und Studien an menschlichen Zellen gezeigt, dass Aluminium die Kinase- und Phosphataseaktivität verändert, was zu einer abnormalen Hyperphosphorylierung von Tau führt, einem weiteren wichtigen pathologischen Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Wichtig ist, dass das Vorhandensein des ApoE4-Allels die Tau-Akkumulation zusätzlich zur Akkumulation von β-Amyloid zu verstärken scheint ( Kandimalla et al., 2016 ; Wang et al., 2021 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Personen mit dem ApoE4-Allel anfälliger für die negativen neurologischen Auswirkungen einer Aluminiumexposition sein könnten.

    Ähnliche Studien haben gezeigt, dass Mäuse, die hohen Fluoridkonzentrationen ausgesetzt waren, ein reduziertes räumliches Lern- und Erinnerungsvermögen aufwiesen ( Raghunath et al., 2016 ). Darüber hinaus zeigten mit Natriumfluorid behandelte Mäuse eine verringerte Hirnmasse und Neurodegeneration im Hippocampus, einschließlich Zellmembrandegeneration und mitochondrialer Schwellung ( Ge et al., 2018 ; Varner et al., 1994 ). So stellten Varner et al. (1994) beispielsweise fest, dass Mäuse, die Wasser mit Monofluoraluminiumkomplexen (AlF₃) konsumierten , zwar eine Beeinträchtigung des Geruchssinns, aber keine Beeinträchtigung des Lern- und Erinnerungsvermögens aufwiesen ( Varner et al., 1994 ). Ihre nachfolgende Forschung ergab jedoch, dass Ratten, die AlF₃ oder NaF einnahmen, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine höhere Immunreaktivität zwischen β-Amyloid und Amyloid A auf der dorsalen Seite des Thalamus zeigten ( Varner et al., 1998 ). Darüber hinaus wies die AlF- 3- Gruppe ein größeres Ausmaß an moderaten Schäden, mehr abnorme Zellen und eine geringere neuronale Dichte in der rechten Hippocampusregion auf, was auch im Vergleich zu den Ratten der NaF-Gruppe schlechter war ( Varner et al., 1998 ). Eine weitere Studie an Kaninchen, die in verschiedenen Lebensstadien Aluminium ausgesetzt waren (200 µmol Al/kg, 400 mol Al/kg), zeigte, dass erwachsene und ältere Kaninchen Defizite in der klassischen Konditionierung (Lidschlagreflex) beim aluminiuminduzierten Reaktionslernen aufwiesen ( Yokel et al., 1994 ).

    3.1.2. Humanstudien

    Nur wenige Humanstudien haben den Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und Demenz untersucht. Interessanterweise zeigte eine Querschnittsstudie aus South Carolina aus den 1980er-Jahren, dass Landkreise mit den höchsten Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser die niedrigsten Demenzraten aufwiesen ( Still und Kelley, 1980 ). Eine neuere schottische Kohortenstudie mit 6990 Teilnehmenden ergab jedoch, dass höhere Fluorid- und Aluminiumkonzentrationen im Trinkwasser mit einem erhöhten Demenzrisiko einhergehen ( Russ et al., 2020 ). Darüber hinaus wiesen die Ergebnisse einen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen den durchschnittlichen Fluoridkonzentrationen im Trinkwasser und dem Demenzrisiko bei Frauen nach ( Russ et al., 2020 ). Beide Studien basierten jedoch auf ökologischen Wassermessungen und nicht auf individuellen Expositionsbewertungen. Interessanterweise ergab eine achtjährige Nachbeobachtungsstudie mit 3777 Erwachsenen über 65 Jahren in Frankreich, dass Teilnehmer, die Aluminiumkonzentrationen im Trinkwasser von über 0.1 mg/L ausgesetzt waren, ein etwa doppelt so hohes Risiko hatten, an Demenz oder Alzheimer zu erkranken, als diejenigen, die Konzentrationen unter 0.1 mg/L ausgesetzt waren ( Rondeau et al., 2000 ). Obwohl diese Studie eine Längsschnittbeobachtung umfasste, berücksichtigten die Autoren keine möglichen Störfaktoren durch Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Nierenfunktionsstörungen, die beide die Aluminiumretention und das Demenzrisiko beeinflussen können. Darüber hinaus fanden andere Studien zur berufsbedingten Aluminiumexposition keinen Zusammenhang mit Demenz ( Gun et al., 1997 ; Peters et al., 2013 ; Salib und Hillier, 1996 ; Graves et al., 1998 ). Diese negativen Ergebnisse könnten auf einen Healthy-Worker-Effekt, Unterschiede in den verwendeten kognitiven Testverfahren oder eine geringe Stichprobengröße zurückzuführen sein.

    3.2. Parkinson-ähnliche Erkrankungen

    Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine weitere häufige neurodegenerative Erkrankung, die die Motorik beeinträchtigt. Zu den Symptomen gehören Bewegungsstörungen und Tremor, begleitet von kognitiven Beeinträchtigungen, psychischen Störungen und Demenz ( Weltgesundheitsorganisation, 2023 ). Tierstudien haben einen möglichen Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und PD-Symptomen aufgezeigt. Beispielsweise wirkten Rotenon (2 mg/kg s.c. über 28 Tage) und Natriumfluorid (25, 50 oder 100 µg/ml oral über 4 Wochen) in experimentellen PD-Modellen an Albinoratten synergistisch und verursachten oxidative DNA-Schäden ( Kocak et al., 2023 ). Dies deutet darauf hin, dass die Exposition gegenüber hohen Fluoridkonzentrationen, zusammen mit der Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden, das PD-Risiko erhöhen kann. Tier- und Humanstudien haben zudem eine mögliche Rolle von Aluminium bei der Entwicklung von PD durch dessen Auswirkungen auf die Substantia nigra festgestellt (Capriello et al.). Capriello et al. (2022) fanden heraus, dass die Exposition adulter Zebrafische gegenüber Aluminium (3.6 mg/L Aluminiumchlorid (AlCl₃) im Wasser über bis zu 20 Tage) eine Aktivierung der Gliazellen und eine veränderte Expression von Parkinson-assoziierten Genen induzierte, wobei die stärksten Effekte nach 10 und 15 Tagen beobachtet wurden. Obwohl bis zum 20. Tag eine teilweise Erholung festgestellt wurde, stützen die Ergebnisse dieser Studie weiterhin die Annahme, dass die Aluminiumexposition eine Rolle bei Parkinson-ähnlicher Neurotoxizität spielen könnte ( Capriello et al., 2022 ). In Humanstudien stellten Hirsch et al. (1991) bei Parkinson-Patienten erhöhte Eisen- und Aluminiumkonzentrationen in der Substantia nigra fest ( Hirsch et al., 1991 ). In nachfolgenden Fallstudien zeigten zwei von drei Parkinson-Patienten einen signifikanten Anstieg des Aluminiumgehalts in ihren Neuromelaningranula, was auf eine Ablagerung von Aluminium in der Substantia nigra hindeutet ( Good et al., 1992 ). Des Weiteren zeigten 42 gesunde Kontrollpersonen und 45 therapienaive Parkinson-Patienten in einer Serumuntersuchung signifikante Abweichungen in 19 Elementen im Vergleich zu den gesunden Gruppen, insbesondere bei Aluminium, Kupfer, Eisen, Mangan und Zink ( Ahmed und Santosh, 2010 ). Aluminium erwies sich zudem als Schlüsselelement für die veränderten Phosphorkonzentrationen und trägt zur Störung der Serumhomöostase bei Parkinson-Patienten bei ( Ahmed und Santosh, 2010 ) .

    Diese Forschung weist jedoch einige Einschränkungen auf, da pharmakologisch induzierte Tiermodelle, die in vielen Parkinson-Studien verwendet werden (z. B. Rotenon-Exposition), die multifaktorielle Ätiologie der Parkinson-Krankheit beim Menschen möglicherweise nicht vollständig abbilden. Zudem erschwert die gleichzeitige Exposition gegenüber mehreren Schadstoffen in experimentellen Designs die Isolierung der unabhängigen Effekte von Fluorid oder Aluminium. Auch Humanstudien sind durch relativ kleine Stichproben, Querschnittdesigns und die Abhängigkeit von postmortalen Gewebeanalysen eingeschränkt, da diese keine zeitlichen Zusammenhänge oder Kausalzusammenhänge belegen können.

    3.3. Motoneuronerkrankungen (Amyotrophe Lateralsklerose)

    Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung. Im Jahr 2017 gab es in den USA 31,843 ALS-Patienten ( Centers for Disease Control and Prevention, 2024 ). ALS beeinträchtigt die Kommunikation zwischen Nervenzellen und trägt zum Absterben von Nervenzellen bei, was Muskelschwäche und Lähmungen zur Folge hat. Umweltfaktoren, darunter eine mögliche Aluminiumanreicherung, wurden als potenzielle Ursachen für ALS untersucht, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch noch nicht bestätigt. Beispielsweise zeigte eine Studie an ALS-Patienten auf Guam eine signifikante Aluminiumanreicherung im Hippocampus und im perinukleären Zytoplasma ( Perl et al., 1979 ). Die Ablagerung von Aluminium in Neuronen von ALS-Patienten wurde auch in nachfolgenden Studien bestätigt ( Mizumoto et al., 1980 ; Yase, 1987 ; Yoshida et al., 1989 ). Eine weitere Vorstudie aus dem Jahr 1995 konnte jedoch keine Unterschiede in den Aluminium-, Kalzium- und Eisenkonzentrationen im Rückenmark von ALS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen feststellen. Auch eine Studie, die Haarproben von ALS-Patienten untersuchte, ergab keine signifikanten Unterschiede ( Kasarskis et al., 1995 ; Royce-Nagel et al., 2010 ). Es liegen keine Studien zum Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und ALS vor.

    Da ALS jedoch eine seltene Erkrankung ist, basieren Studien zu potenziellen Umweltfaktoren häufig auf kleinen Stichproben und begrenzten Bevölkerungsgruppen. Dadurch sind die statistische Aussagekraft und die Generalisierbarkeit eingeschränkt. Zudem können Querschnittsanalysen nach dem Tod nicht klären, ob die Metallanreicherung Ursache oder Folge der Neurodegeneration ist. Schließlich fehlen diesen Studien oft detaillierte Daten zu anderen Umwelteinflüssen, beruflicher Vorgeschichte, Ernährung und anderen potenziellen Störfaktoren.

    4. Diskussion

    Fluorid und Aluminium haben komplexe Auswirkungen auf neurochemische und strukturelle Mechanismen, die an der Neurodegeneration beteiligt sind, werden aber in epidemiologischen Studien nicht einheitlich mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. In hohen Konzentrationen können beide durch die Erhöhung von oxidativem Stress und Neuroinflammation sowie durch die Förderung des programmierten neuronalen Zelltods zu neurodegenerativen Prozessen beitragen. Diese Prozesse sind häufige Pathogenesefaktoren bei Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Oxidativer Stress kann insbesondere zu neuronalen Schäden führen, die durch Lipidperoxidation, Proteinoxidation und DNA-Schäden gekennzeichnet sind und allesamt eine Rolle bei der Neurodegeneration spielen. Darüber hinaus kann die Wechselwirkung dieser Prozesse im Hirngewebe zelluläre und molekulare Prozesse weiter stören, darunter die Neurotransmitterfunktion und die Integrität des Zytoskeletts (im Falle von Aluminium), die für die Aufrechterhaltung der neuronalen Gesundheit essenziell sind. Diese Störung kann pathologische Prozesse bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen auslösen und fortführen, die sich klinisch durch kognitiven Abbau, Gedächtnisstörungen und andere Demenzsymptome manifestieren. Obwohl bisher nur wenige Studien die gleichzeitige Exposition gegenüber Fluorid und Aluminium direkt untersucht haben, deuten erste experimentelle Befunde darauf hin, dass diese Ionen interagieren und neurotoxische Effekte verstärken können. Es ist jedoch noch unklar, ob diese Effekte synergistisch, additiv oder kontextabhängig sind. Zukünftige Forschung ist erforderlich, um kombinierte Expositionen mithilfe experimenteller und epidemiologischer Ansätze zu bewerten und so die realen Umweltbedingungen besser abzubilden.

    Zahlreiche Tierstudien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber hohen und in einigen Fällen auch niedrigen Konzentrationen von Fluorid und Aluminium die kognitive Funktion beeinträchtigt und Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen verstärkt. Studien am Menschen sind jedoch rar und zeichnen ein uneinheitliches Bild. Einige epidemiologische Studien beobachteten Zusammenhänge zwischen erhöhten Aluminium- und Fluoridwerten im Trinkwasser und einem erhöhten Demenzrisiko, während andere Studien dies nicht bestätigten. Darüber hinaus fehlen epidemiologische Studien zur Fluorid- und Aluminiumexposition im Zusammenhang mit selteneren Erkrankungen wie Parkinson und ALS.

    4.1. Einschränkungen von Studien zu Fluorid, Aluminium und Neurodegeneration

    Die Studien zu Fluorid, Aluminium und dem Risiko neurodegenerativer Erkrankungen weisen wichtige Einschränkungen auf, die berücksichtigt werden sollten. Erstens basieren viele experimentelle Studien auf Tiermodellen, die relativ hohen Fluorid- oder Aluminiumkonzentrationen ausgesetzt sind, welche die in der Allgemeinbevölkerung üblicherweise beobachteten Werte übersteigen können. Diese Expositionsniveaus sind möglicherweise repräsentativer für stark exponierte Gruppen, wie beispielsweise Personen, die in Regionen mit endemischer Fluorose leben, darunter Teile Indiens und Chinas, wo natürlich erhöhte Fluoridkonzentrationen im Grundwasser die in den meisten kommunalen Wasserversorgungssystemen beobachteten Werte deutlich übersteigen können ( Choubisa und Choubisa, 2016 ; Wang et al., 2019 ). Zweitens stützen sich epidemiologische Studien am Menschen häufig auf ökologische oder berufsbedingte Expositionsmessungen anstelle individueller Biomarker, was zu Fehlklassifizierungen der Exposition und Schwierigkeiten bei der Bestimmung der Generalisierbarkeit der Ergebnisse führen kann. Darüber hinaus weisen einige der Tier- und Humanstudien, die signifikante Zusammenhänge berichten, geringe Stichprobenumfänge auf. Schließlich werden in einigen Studien potenzielle Störfaktoren wie sozioökonomischer Status, Komorbiditäten oder Nierenfunktion nicht ausreichend berücksichtigt. Diese methodischen Herausforderungen unterstreichen die Notwendigkeit zukünftiger prospektiver Studien mit großen Stichproben, die eine Expositionsbewertung auf individueller Ebene und standardisierte kognitive Ergebnisparameter einbeziehen.

    5. Schlussfolgerungen

    Fluorid und Aluminium sind allgegenwärtige Umweltgifte, die gemeinsam auftreten können und in Tiermodellen bei hohen Expositionskonzentrationen mit neurodegenerativen Prozessen in Verbindung gebracht werden. Allerdings haben sich bisher nur wenige Studien mit neurodegenerativen Prozessen oder dem Krankheitsrisiko beim Menschen oder bei niedrigen Expositionskonzentrationen befasst, insbesondere im Hinblick auf seltene Erkrankungen. Angesichts der weltweit alternden Bevölkerung und der zunehmenden Verbreitung neurodegenerativer Erkrankungen ist es entscheidend, den potenziellen Beitrag von Umweltfaktoren zu verstehen. Die Ergebnisse dieses narrativen Reviews unterstreichen den Bedarf an methodisch strengen longitudinalen Humanstudien zu Fluorid, Aluminium und dem Risiko neurodegenerativer Erkrankungen.

    Erklärung zu konkurrierenden Interessen

    Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Artikel beschriebene Arbeit beeinflusst haben könnten.

    Danksagungen

    Wir danken Samikshaa Prabhu vom Department für Mikrobiologie und Zellwissenschaften der Universität von Florida für ihre Unterstützung bei der Erstellung von Abb. 1.

    Förderung

    Diese Arbeit wurde teilweise durch Fördermittel des NIH/NIEHS unterstützt: R00ES031676.

    Referenzen