Mechanistische Einblicke in fluoridinduzierte männliche Fortpflanzungsschäden: Die Rolle der Nrf2/FSP1-Signalweg-vermittelten Ferroptose.

Einführung

Im Boden, in der Vieh- und Geflügelzucht, bei der Futtermittelverarbeitung, der Schlachtung und der Verpackung können toxische Elemente wie Fluorid über verschiedene Wege in tierische Lebensmittel gelangen und sich dort anreichern, was ein ernsthaftes Risiko für Mensch und Tier darstellt [1]. Die Fluoridbelastung der Umwelt hat sich parallel zur rasanten Industrialisierung verstärkt, und die Auswirkungen der Fluoridbelastung auf die menschliche Gesundheit sind zu einem wichtigen Thema der öffentlichen Gesundheit geworden. Zahlreiche Studien berichten über die schädliche Wirkung von Fluorid auf verschiedene Gewebe und Organe, darunter pathologische Veränderungen im Knochengewebe, Neurotoxizität und Störungen von Fortpflanzungs- und Immunprozessen [2,3]. Allerdings sind die Erkenntnisse über die Auswirkungen der Fluoridexposition auf das Fortpflanzungssystem und die zugrunde liegenden Mechanismen noch begrenzt. Studien haben gezeigt, dass die Reproduktionstoxizität von Fluorid geschlechtsspezifische Mechanismen aufweist und dass Unterschiede im Hormonspiegel, in der Physiologie und in der Genexpression zwischen Männern und Frauen ihre Reaktion auf Umweltgifte beeinflussen können [4]. Insbesondere der weltweite Rückgang der Spermienzahl und der erkannte Zusammenhang zwischen der männlichen reproduktiven Gesundheit und systemischen Erkrankungen haben der männlichen reproduktiven Gesundheit eine beispiellose Aufmerksamkeit verschafft und dieses Gebiet zu einer aufstrebenden Priorität in der umweltmedizinischen Forschung gemacht [5]. Diese Befürchtung wird durch neuere Großtierstudien untermauert, die gezeigt haben, dass das männliche Fortpflanzungssystem sehr empfindlich auf externe Modulatoren reagiert; die Nahrungsergänzung mit ätherischen Ölen pflanzlichen Ursprungs verbesserte signifikant die Spermienkonzentration, -motilität, -lebensfähigkeit und Hodenentwicklung bei Bunaji-Bullen, was die Notwendigkeit unterstreicht, die Mechanismen der Reproduktionstoxizität von Umweltgiften wie Fluorid aufzuklären [6]. In diesem Zusammenhang ist die Durchführung eingehender Forschungen zum spezifischen Mechanismus, durch den die Fluoridexposition das männliche Fortpflanzungssystem beeinflusst, von dringender und entscheidender Bedeutung. Diese Studie konzentriert sich auf den Mechanismus der Schädigung der männlichen Fortpflanzungsorgane und zielt darauf ab, zusätzliche Erkenntnisse speziell aus der männlichen Perspektive für die geschlechtsspezifische Untersuchung der Reproduktionstoxizität von Fluorid zu liefern. Frühere Studien haben gezeigt, dass Fluorid ein reproduktionstoxisches Risiko für die männliche Fortpflanzungsgesundheit darstellt. Zhang et al. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Natriumfluorid (NaF) die Blut-Hoden-Schranke bei Versuchsmäusen störte, die Rate von Spermiendeformitäten erhöhte, die Spermienmotilität verringerte und durch endoplasmatischen Retikulumstress, oxidativen Stress und andere Mechanismen zu reproduktiven Schäden führte [7]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Fluorid den Spiegel der Fortpflanzungshormone in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse des Erwachsenen beeinflusst [8,9]. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass Fluoridexposition bei Ratten oxidativen Stress, Zellapoptose, Pyroptose und Autophagie auslösen kann, was zu Schäden an der männlichen Fortpflanzung führt [[10], [11], [12], [13], [14]]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Umweltchemikalien Ferroptose auslösen können, indem sie oxidative und antioxidative Ungleichgewichte im Gewebe hervorrufen. So wurde beispielsweise gezeigt, dass Polystyrol-Mikroplastik die Struktur und Funktion der Mitochondrien schädigt, was zu Lipidperoxidation, Redox-Ungleichgewicht und schließlich Ferroptose in der Milz von Hühnern führt [15]. Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für die Untersuchung der durch Fluorid verursachten Mechanismen von Fortpflanzungsschäden.

Ferroptose ist eine Form des Zelltods, die durch eisenabhängige Lipidperoxidation ausgelöst wird und durch Eisenüberladung und nachfolgende Lipidperoxidation gekennzeichnet ist. Morphologisch äußert sie sich in einer Abnahme der mitochondrialen Membrandichte, einer Reduktion oder dem Verschwinden der mitochondrialen Cristae sowie einem Bruch der äußeren Mitochondrienmembran [16, 17]. Ferroptose wird mit dem Auftreten und Fortschreiten verschiedener pathologischer Zustände und Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Arzneimittelresistenz in der Krebstherapie und Hirnverletzungen [18]. Ferroptose wird zunehmend als wichtiger Mediator von Schäden am Fortpflanzungssystem erkannt. Akute Ferroptose induziert nachweislich oxidative Schäden an der Spermien-DNA und oxidativen Stress im Hodengewebe, was zu männlichen Fortpflanzungsstörungen führt [19]. Darüber hinaus induziert die Exposition gegenüber Umweltgiften wie Phthalaten und Arsen testikuläre Ferroptose, was zu Hodengewebeschäden und spermatogenen Störungen führt [[20], [21], [22]]. Bemerkenswerterweise erhöht die Behandlung mit NaF die Lipidperoxidation in den Hoden von Ratten, und der Malondialdehyd-Spiegel (MDA), ein Endprodukt der Lipidperoxidation, ist im Hodengewebe von fluoridexponierten Ratten signifikant höher als in der Kontrollgruppe [23]. Aldehyde wie MDA gelten als Marker der „exekutiven“ Phase der Ferroptose. Daher könnte Ferroptose eine Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Fluorose spielen [24]. Fluorid könnte somit über den Ferroptose-Signalweg Schäden am männlichen Fortpflanzungssystem hervorrufen. Es liegen jedoch nur wenige Belege dafür vor, ob Fluorid seine Reproduktionstoxizität durch die Induktion von Ferroptose ausübt.

Acyl-CoA-Synthase-Langketten-Familienmitglied 4 (ACSL4) fördert die Lipidperoxidbildung, wirkt als Effektor der Ferroptose und dient als Ferroptose-Biomarker [25,26]. Im Gegensatz dazu fungiert das Ferroptose-Suppressorprotein 1 (FSP1), auch bekannt als Apoptose-induzierender Faktor Mitochondrien-assoziiertes Protein 2 (AIFM2), als potenter Inhibitor der Ferroptose. Es wirkt über die FSP1-Coenzym-Q10 ₍ CoQ10 ₎ -NADPH-Achse [27,28]. Bemerkenswert ist, dass Hinweise darauf bestehen, dass FSP1 ein Transkriptionsziel des nukleären Faktors Erythroid 2-verwandten Faktors 2 (Nrf2) ist und der Nrf2/FSP1-Signalweg den Beginn der zellulären Ferroptose vermitteln könnte [29,30]. Darüber hinaus zeigten Parlak et al. Es wurde festgestellt, dass übermäßige Fluoridbelastung die Nrf2-Expression moduliert und deren Spiegel in Rattenhoden reduziert [31]. Ommati et al. fanden heraus, dass Fluoridbelastung den Nrf2/HO-1/NQO1-Antioxidationsweg im Hodengewebe und in Leydig-Zellen hemmt, was zu oxidativem Stress, mitochondrialen Schäden, Apoptose und Autophagie führt [32]. Diese Ergebnisse belegen die Schlüsselrolle von Nrf2 bei fluoridinduzierten Schäden an der männlichen Reproduktion. Es gibt jedoch nur wenige direkte Belege für eine Beteiligung von Nrf2/FSP1 an der Ferroptose im Rahmen der fluoridinduzierten männlichen Reproduktionstoxizität.

Zu diesem Zweck nutzten wir in unserer Studie zunächst bioinformatische Methoden, um Hinweise darauf zu finden, dass Fluorid über den Ferroptose-Signalweg Schäden am männlichen Fortpflanzungssystem verursacht. Anschließend etablierten wir ein NaF-behandeltes Rattenmodell, um die Auswirkungen der NaF-Behandlung auf die Fortpflanzungsfunktion, den Nrf2/FSP1-Signalweg und die Expression von Ferroptose-assoziierten Molekülen in männlichen Sprague-Dawley-Ratten (SD-Ratten) zu untersuchen. Abschließend konstruierten wir ein In-vitro-Zellmodell nach Fluoridexposition, um zu bestätigen, dass der Nrf2/FSP1-Signalweg die Ferroptose-induzierten Fortpflanzungsschäden vermittelt.