Studien
Studientracker
Pränatale Fluoridexposition und motorische Entwicklung bei Säuglingen in Los Angeles, Kalifornien.
| Umweltforschung | Khan D, Eckel SP, Hernandez-Castro I, Hu H, Yang T, Farzan SF, Breton CV, Bastain TM, Malin AJ. | 125235
Entwicklungsneurotoxizität Motorische Entwicklung bei Säuglingen MADRES-Kohorte Mutter-Nachkommen NIEHS-Stipendium Pränatale Exposition des Säuglings Urin-F Studie am Menschen
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Abstract

Die vollständige Originalstudie ist online verfügbar unter
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935126015665?via%3Dihub

Highlights

  • Dies ist die erste US-amerikanische Studie über die pränatale Fluoridbelastung und die neurologische Entwicklung von Säuglingen.
  • Höhere Fluoridkonzentrationen im mütterlichen Urin korrelierten mit schlechteren grobmotorischen Fähigkeiten der Säuglinge.
  • Es zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge hinsichtlich Feinmotorik, sozialer Kompetenz oder kognitiver Fähigkeiten.
  • Eine Fluoridexposition im dritten Trimester kann die frühe grobmotorische Entwicklung beeinträchtigen.

Hintergrund

Eine pränatale Fluoridbelastung in für die US-amerikanische Bevölkerung relevanten Konzentrationen wurde mit einer beeinträchtigten neurologischen Entwicklung bei Kindern in Verbindung gebracht. Bisher hat jedoch keine US-amerikanische Studie untersucht, ob sich diese Zusammenhänge im Säuglingsalter manifestieren. Die vorliegende Studie untersuchte die Zusammenhänge zwischen pränataler Fluoridbelastung und der neurologischen Entwicklung von Säuglingen in Los Angeles, Kalifornien.

Methoden

Die Teilnehmer stammten aus der MADRES-Kohorte (Maternal and Developmental Risks from Environmental and Social Stressors). MADRES ist eine überwiegend hispanische prospektive Schwangerschafts- und Geburtskohortenstudie im urbanen Los Angeles. Die spezifische, gewichtskorrigierte Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin (MUF SG ) im dritten Trimester diente als Biomarker für die Fluoridbelastung. Die motorische Entwicklung, das Problemlösen, die Kommunikationsfähigkeit und die sozial-emotionale Funktionsfähigkeit der Säuglinge wurden im Alter von 6, 9, 12 und 18 Monaten mithilfe des Ages and Stages Questionnaire-3 (ASQ-3) erfasst. Die ASQ-3-Werte wurden umgekehrt kodiert, sodass höhere Werte eine schlechtere Leistung anzeigen. Mittels longitudinaler negativer Binomialregression wurden die Zusammenhänge zwischen MUF SG und den ASQ-3-Werten untersucht, adjustiert für mütterliches Alter, ethnische Zugehörigkeit, Einkommen, BMI, Geschlecht des Säuglings und korrigiertes Alter des Säuglings zum Zeitpunkt der ASQ-3-Erhebung.

Ergebnisse

Bei 346 Mutter-Kind-Paaren betrug der Median (IQR) des MUF- SG 0.79 (0.54–1.07) mg/L. Ein höherer MUF- SG-Wert war mit einer geringeren Grobmotorik assoziiert (IRR = 1.22; 95 %-KI: 1.03–1.45; p = 0.02). Es zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem MUF- SG-Wert und den Werten für Feinmotorik (IRR = 1.15; 95 %-KI: 0.96–1.39), Problemlösen (IRR = 1.15; 95 %-KI: 0.90–1.48), sozial-emotionale Kompetenzen (IRR = 1.04; 95 %-KI: 0.83–1.31) oder Kommunikationsfähigkeit (IRR = 0.90; 95 %-KI: 0.71–1.14).

Schlussfolgerungen

Eine Fluoridbelastung im dritten Trimester könnte das Risiko einer Entwicklungstoxizität des Nervensystems im Säuglingsalter erhöhen. Weitere Studien sind erforderlich, um diesen Zusammenhang in anderen Regionen der USA und landesweit genauer zu untersuchen.

Schlüsselwörter: Pränatale Fluoridexposition; Motorische Entwicklung von Säuglingen; MADRES-Kohorte; Ages and Stages Questionnaire-3 (ASQ-3); Fluorid im mütterlichen Urin

1. Hintergrund

Die frühkindliche Neuroentwicklung ist ein komplexer und dynamischer Prozess, der von genetischen, biologischen und Umweltfaktoren geprägt wird (Black et al. 2017; Mualem et al. 2024Sie entfaltet sich durch eine Reihe rasch fortschreitender Prozesse, die mit der Schwangerschaft beginnen und sich bis in die frühe Kindheit fortsetzen. Während dieser Zeiträume durchlaufen mehrere miteinander verbundene Hirnregionen eine erhebliche strukturelle und funktionelle Reifung, wodurch kritische Zeitfenster entstehen, in denen sich entwickelnde neuronale Systeme besonders empfindlich auf Umwelteinflüsse reagieren (YOshida et al. 2022; Posar and Visconti 2022Besondere Aufmerksamkeit wurde den negativen Auswirkungen pränataler psychosozialer Faktoren wie mütterlichem Stress gewidmet (Wu et al. 2022sowie chemische Belastungen wie Blei (Jia et al. 2023) und Luftverschmutzung (Peuters et al. 2024) auf die kognitive und Verhaltensentwicklung von Säuglingen. Darüber hinaus wächst die Besorgnis über mögliche negative Auswirkungen einer pränatalen Fluoridbelastung auf die neurobehaviorale Entwicklung, insbesondere da Fluorid weit verbreitet in Trinkwasser und Zahnpflegeprodukten vorkommt. Fluorid passiert leicht die Plazenta (Valdez Jiménez et al. 2017; Mullenix et al. 1995), und aktuelle epidemiologische Erkenntnisse zeigen, dass eine höhere pränatale Fluoridbelastung mit einem niedrigeren IQ, schlechteren exekutiven Funktionen und Symptomen neurobehavioraler Probleme bei Kindern in Nordamerika einhergeht (Bashash et al. 2017, 2018; Green et al. 2019; Dewey et al. 2023; Malin et al. 2024Während eine begrenzte Anzahl von Studien außerhalb der USA die Auswirkungen von Fluorid auf die neurologische Entwicklung von Säuglingen untersucht hat (Valdez Jiménez et al. 2017; Cantoral et al. 2021Bisher hat keine US-amerikanische Studie untersucht, ob eine pränatale Fluoridbelastung mit neurokognitiven Entwicklungsstörungen im Säuglingsalter zusammenhängt. Dies ist ein wichtiges Forschungsgebiet, da neurokognitive Entwicklungsverzögerungen im Säuglingsalter als frühe Indikatoren für umfassendere neurokognitive Störungen dienen können.Posar und Visconti 2022Daher untersuchte die vorliegende Studie, ob die Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin im dritten Trimester mit der neurologischen Entwicklung von Säuglingen unter zwei Jahren in Los Angeles, Kalifornien, zusammenhängt.

2. Methoden

2.1. Teilnehmer

Die MADRES-Kohorte ist eine prospektive Schwangerschafts- und Geburtskohorte mit 1,065 überwiegend hispanischen Frauen mit niedrigem Einkommen aus Los Angeles, Kalifornien. Eine detaillierte Beschreibung der MADRES-Kohorte und des Studienprotokolls wurde bereits veröffentlicht ( Bastain et al. 2019 ). Kurz gesagt, wurden zwischen 2015 und 2020 schwangere Teilnehmerinnen vor der 30. Schwangerschaftswoche in drei Partner-Gesundheitszentren und einer privaten gynäkologischen Praxis in Los Angeles rekrutiert. Teilnahmeberechtigt waren Frauen über 18 Jahre, die fließend Englisch oder Spanisch sprachen. Ausgeschlossen waren Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften, Frauen mit einer geistigen, körperlichen oder kognitiven Beeinträchtigung, die die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung verhinderte, HIV-positive Frauen und Frauen in Haft. Jede Teilnehmerin gab bei Eintritt in die Kohorte ihre schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Abbildung 1 veranschaulicht die Auswahl der Teilnehmerinnen für die Analyse. Von den 490 Mutter-Kind-Paaren mit MUF -SG- Messungen im dritten Trimester lagen für 350 MUF -SG- Daten und mindestens ein ASQ-3-Ergebnis vor. Teilnehmerinnen mit fehlenden Angaben zum mütterlichen Einkommen und zur ethnischen Zugehörigkeit (n = 3) sowie solche mit einem extremen MUF- SG- Wert wurden ausgeschlossen. Die finale Analysestichprobe umfasste somit 346 Paare. In die primären Analysen wurden alle verfügbaren longitudinalen ASQ-3-Domänenwerte über die Zeiträume von 6, 9, 12 und 18 Monaten einbezogen, während in den sekundären Analysen die zeitpunktspezifischen ASQ-3-Werte für jedes Alter verwendet wurden. Die Stichprobengrößen der ASQ-3-Studie variierten zwischen den Studienzeitpunkten und reichten von 346 Teilnehmerinnen zum frühesten Zeitpunkt (6 Monate) bis zu 68 zum spätesten (18 Monate). Zusätzlich wurden die Merkmale der Analysestichprobe (n = 346) mit denen der gesamten MADRES-Kohorte (n = 1,065) verglichen. Die beiden Gruppen wiesen hinsichtlich wichtiger demografischer Merkmale und Expositionsfaktoren Ähnlichkeiten auf, was darauf hindeutet, dass die analysierte Stichprobe repräsentativ für die Gesamtkohorte war (Tabelle S1). Die Studie wurde von den Ethikkommissionen der University of Southern California (HS-21-00718) und der University of Florida (IRB202400997) genehmigt und folgte den STROBE-Leitlinien (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

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Abbildung 1. Flussdiagramm der Studienteilnehmer.

Hinweis: Die Stichprobengrößen für die Längsschnittanalyse sind größer als die endgültige Analysestichprobe, da die Modelle mit wiederholten Messungen alle verfügbaren ASQ-3-Beobachtungen jedes Kindes aus den Untersuchungen im Alter von 6, 9, 12 und 18 Monaten berücksichtigen.

2.2. Maße

2.2.1. Fluoridexposition im dritten Trimester

Von den Teilnehmerinnen wurden im dritten Trimester der Schwangerschaft Einzelurinproben gesammelt. Die Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin (MUF) wurde am Oral Health Research Institute der Indiana University School of Dentistry mittels der von Martinez-Mier et al. modifizierten Hexamethyldisiloxan-Mikrodiffusionsmethode ( Thomas et al. 2016 ; Martínez-Mier et al. 2011 ) bestimmt. Die MUF-Messwerte wurden auf das spezifische Gewicht (MUF<sub> SG</sub> ) korrigiert (siehe eMethoden ) ( Malin et al. 2024 ). Urinproben wurden sowohl im ersten als auch im dritten Trimester gesammelt. Die Teilnehmerinnen wurden gebeten, vor ihrem Besuch zu fasten, sofern sie dies wünschten. Daher wurden die Proben im dritten Trimester häufiger im nüchternen Zustand gesammelt als im ersten Trimester ( Malin et al. 2024 , 2023 ). Da der Nüchternstatus die Harnkonzentrationen, einschließlich Fluorid, beeinflusst, verwendeten wir die Probe aus dem dritten Trimester als Expositionsmaß, um die Vergleichbarkeit zwischen den Teilnehmerinnen zu verbessern. Neben den Aspekten des Nüchternstatus priorisierten wir die MUF- SG -Messung im dritten Trimester, da die späte Schwangerschaft eine biologisch sensible Phase darstellt, in der das sich entwickelnde Gehirn besonders empfindlich auf Umwelteinflüsse reagiert. In dieser Phase durchläuft das Kleinhirn, das für die motorische Koordination sowie kognitive, soziale und sprachliche Funktionen von zentraler Bedeutung ist, sein schnellstes Wachstum ( Spotto et al. 2021 ). Gleichzeitig zeigen ausgedehnte kortikale und subkortikale Regionen ab etwa der 22. Schwangerschaftswoche eine beschleunigte Synaptogenese, dendritische Expansion und Schaltkreisorganisation, die sich bis zum Ende der Schwangerschaft verstärkt ( Leibovitz et al. 2022 ; Shukla et al. 2026 ).

Die Fluoridkonzentration im Urin wurde als Expositionsbiomarker gewählt, da sie die gesamte ionische Fluoridaufnahme aus allen Quellen widerspiegelt und in bevölkerungsbezogenen Fluoridstudien weit verbreitet ist. Obwohl die Konzentrationen in Spontanurinproben innerhalb einer Person variieren, zeigen aktuelle Ergebnisse der kanadischen MIREC-Kohorte ( Malin et al. 2023 ), dass die spezifische Fluoridkonzentration im Urin (MUF SG) während der Schwangerschaft eine moderate Intraclass-Korrelation aufweist (ICC = 0.46; 95 %-KI: 0.32–0.57), was ihre Verwendung in epidemiologischen Analysen unterstützt. Sie gilt zudem als Standardmessgröße in epidemiologischen Untersuchungen, insbesondere solchen, die Zusammenhänge mit der neurologischen Entwicklung untersuchen ( Tylenda 2003 ; Taylor et al. 2025 ).

2.2.2. Neuroentwicklung im Säuglingsalter

Der ASQ-3 ist ein validiertes, weit verbreitetes und standardisiertes Screening-Instrument, das von den Eltern ausgefüllt wird. Er enthält fünf Entwicklungssubskalen, die neurokognitive Meilensteine ​​in den Bereichen Grobmotorik, Feinmotorik, Problemlösung, sozial-emotionale Entwicklung und Kommunikation bei Kindern im Alter von 3 bis 61 Monaten untersuchen (Squires et al. 2009Die ASQ-3-Beurteilungen wurden von geschulten, zweisprachigen Mitarbeitern des Forschungsteams im Rahmen von persönlichen Studienbesuchen nach standardisierten Protokollen durchgeführt (Squires et al. 2009; Bastian et al. 2019; Hernandez-Castro et al. 2022Die Mitarbeiter des Forschungsteams hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung keinen Zugriff auf laboranalytisch gemessene Expositionsbiomarker, einschließlich des mütterlichen Fluoridgehalts im Urin. Daher waren die Untersucher hinsichtlich des mütterlichen Fluoridgehalts im Urin verblindet.SG Konzentrationen Der ASQ-3 weist eine hohe Test-Retest-Reliabilität (92 %), eine hohe Interrater-Reliabilität (93 %) zwischen Eltern und Fachkräften sowie eine starke Übereinstimmungsvalidität auf (Gollenberg et al. 2010; Squires et al. 1997, 2009Der ASQ-3 wurde bei jeder Nachuntersuchung anhand altersgerechter, auf das Entwicklungsstadium des Kindes zugeschnittener Formulare eingesetzt, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Erinnerungs- und Antwortverzerrungen bei wiederholten Beurteilungen verringert wird (Squires et al. 2009Um eine einheitliche Durchführung zu gewährleisten und mögliche Einflüsse der Lese- und Schreibfähigkeit oder Interpretationsfähigkeit der Eltern zu minimieren, wurden die Eltern von zweisprachig geschulten Mitarbeitern des Forschungsteams durch jeden Fragebogen geführt (Bastian et al. 2019Es ist bekannt, dass sich die ASQ-3-Werte mit zunehmendem Alter der Kinder stabilisieren; unsere Studie konzentrierte sich jedoch bewusst auf das frühe Säuglingsalter (6–18 Monate), da in dieser Zeit motorische Entwicklungspfade erkennbar werden und frühe Störungen am deutlichsten feststellbar sein können. Beim MADRES-Studienbesuch im Alter von 6 Monaten wurden lediglich die ASQ-3-Subskalen für Grob- und Feinmotorik erhoben; bei den Studienbesuchen im Alter von 9, 12 und 18 Monaten wurden hingegen alle Entwicklungsbereiche des ASQ-3 erfasst. Die ASQ-3-Erhebung erfolgte für jeden Studienbesuch innerhalb eines Zeitraums von etwa 6 Wochen, mit Ausnahme des Besuchs im Alter von 12 Monaten, bei dem die Erhebung innerhalb eines Zeitraums von 8 Wochen stattfand. Alle fünf ASQ-3-Bereiche wurden gemäß dem ASQ-3-Manual erhoben und ausgewertet.Squires et al. 2009Die ASQ-3-Werte sind diskrete Werte mit 5- bis 10-Punkte-Schritten, die addiert werden, um die Entwicklungsbereiche von Säuglingen darzustellen. Die Werte reichen von 0 bis 60.

2.3. Kovariaten

Die Kovariaten wurden auf Grundlage der bisherigen Literatur identifiziert (Hernandez-Castro et al. 2024; Hernandez-Castro et al. 2022; Malin et al. 2024) und in unsere Analyse einbezogen werden, sofern dies durch die Verwendung eines gerichteten azyklischen Graphen gerechtfertigt ist (eAbbildung 1sowie ob ihre Einbeziehung in das reine Expositions-Ergebnis-Modell zu einer Änderung der Modellschätzungen für MUF um 10 % oder mehr führen würde.SGZu den Kovariaten zählten das mütterliche Alter (kontinuierliche Variable in Jahren), die ethnische Zugehörigkeit der Mutter (weiß, schwarz, hispanisch und andere), wobei „andere“ auch multirassische, nicht-hispanische und sonstige nicht-hispanische Zugehörigkeit umfasste, das mütterliche Einkommen (kategorisiert als weniger als 30,000 US-Dollar, mehr als 30,000 US-Dollar und unbekannt), der Body-Mass-Index vor der Schwangerschaft (kontinuierliche Variable, berechnet als Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in Metern), das Geschlecht des Kindes (männlich oder weiblich) und das Alter des Kindes bei der Durchführung des ASQ-3 (kontinuierliche Variable in Wochen). Das Alter des Kindes bei der Durchführung des ASQ-3 wurde für Frühgeborene korrigiert, indem bei Frühgeborenen (< 37 Schwangerschaftswochen bei der Geburt) die Anzahl der Wochen der Frühgeburt vom Alter bei der Durchführung des ASQ-3 subtrahiert wurde, um ein korrigiertes Alter zu berechnen.Hernandez-Castro et al. 2022; Squires et al. 2009(Die Formel ist in den eMethoden dargestellt). Darüber hinaus führten wir Sensitivitätsanalysen durch, in denen wir zusätzlich die Geburtenfolge (Erstgeborenes, Zweitgeborenes oder höher), die Geburtsart (vaginale Geburt, Kaiserschnitt und andere), wobei vaginale Geburt sowohl eingeleitete als auch nicht eingeleitete Geburten umfasst, Kaiserschnitt geplante, ungeplante und Notfallkaiserschnitte und andere vaginale Geburten nach Kaiserschnitt oder vaginale Geburten mit Saugglocke und Geburtszange sowie den Raucherstatus der Mutter während der Schwangerschaft (ja/nein) berücksichtigten. Diese Variablen wurden in die Sensitivitätsanalysen einbezogen, da die Geburtsart und das Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft mit der neurologischen Entwicklung des Kindes in Zusammenhang stehen.Chen et al. 2022; Zar et al. 2025Rauchen kann auch den Fluoridstoffwechsel beeinflussen (Laisalmi et al. 2003Darüber hinaus kann die Geburtenfolge (d. h. die Parität) die Geburtsergebnisse beeinflussen und wird in Studien zur pränatalen Fluoridexposition und neurologischen Entwicklung häufig berücksichtigt (TSuchida et al. 2026; Green et al. 2019Darüber hinaus ist die pränatale Bleiexposition ein gut belegtes neurotoxisches Entwicklungsrisiko, das in einigen Bevölkerungsgruppen gemeinsam mit Fluorid auftreten kann.Grandjean 2019; Maas et al. 2007; Jia et al. 2023Daher berücksichtigten wir Blei auch als potenziellen Störfaktor in Sensitivitätsanalysen. Daten zum mütterlichen Bleigehalt lagen nur für das erste Trimester vor (n = 152); frühere Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Blutbleiwerte zwischen dem ersten und dritten Trimester konstant sind; daher können die Werte des ersten Trimesters die Werte des dritten Trimesters zuverlässig repräsentieren.Rygiel et al. 2021).

2.4. statistische Analyse

Für MUF wurden deskriptive Statistiken (Mittelwerte, Mediane, Häufigkeiten und Prozentsätze) berechnet.SG und soziodemografischen Variablen. Da die ASQ-3-Werte linksschief verteilt waren, wurden sie mit einem zuvor verwendeten (Hernandez-Castro et al. 2022; Hernandez-Castro et al. 2024) eine umgekehrte, ganzzahlige Version des ASQ-3, die die natürliche Erhöhung der Punktwerte in Schritten von 5 bis 10 Punkten nutzte, um die Punktwerte umzukehren und jeden 5-Punkte-Schritt in einen einzelnen Zählwert umzuwandeln. Daher entsprach jede Erhöhung des umgekehrten ganzzahligen ASQ-3-Punktwertes um 1 Punkt einer Verringerung des ursprünglichen ASQ-3-Punktwertes um 5 Punkte, wodurch wir statistische Modelle verwenden konnten, die für ein Zählergebnis geeignet sind, mit der Interpretation, dass höhere ganzzahlige Werte schlechteren Punktwerten entsprechen (Hernandez-Castro et al. 2022; Hernandez-Castro et al. 2024(Die Formel ist in den eMethoden dargestellt.) Für die primäre Analyse führten wir longitudinale negative Binomialmodelle durch, die um Kovariaten (mütterliches Alter, ethnische Zugehörigkeit, Einkommen, BMI, Geschlecht des Kindes und korrigiertes Alter des Kindes zum Zeitpunkt ASQ-3) bereinigt wurden, um Zusammenhänge der MUF im dritten Trimester zu untersuchen.SG mit ASQ-3-Werten, die alle Messzeitpunkte (6, 9, 12 und 18 Monate) umfassen. Da die ASQ-3-Werte wiederholt erhoben wurden, verwendeten wir Längsschnittmodelle, um die Veränderungen innerhalb der Kinder im Zeitverlauf zu erfassen und alle verfügbaren Beobachtungen einzubeziehen. Dieser Ansatz berücksichtigt die Korrelation innerhalb der Probanden angemessen und ermöglicht die Zusammenfassung der ASQ-3-Werte über verschiedene Altersgruppen hinweg, was der Standardmethodik für wiederholte Messungen entspricht.Fitzmaurice et al. 2011; Little und Rubin 2019Konkret ermöglicht dieser Ansatz, dass jedes Kind alle verfügbaren ASQ-3-Messungen (im Alter von 6, 9, 12 und 18 Monaten) beisteuert, erhöht die statistische Aussagekraft und berücksichtigt ungleich verteilte Daten, wenn Kinder unterschiedlich viele Messungen erhalten haben. Die Längsschnittanalysen folgten einer Strategie der verfügbaren Fälle, d. h. alle Teilnehmer mit mindestens einem ASQ-3-Wert wurden einbezogen. Kinder lieferten Daten für jede beliebige Kombination der vier Messzeitpunkte; Kinder mit unvollständigen Datensätzen wurden nicht ausgeschlossen, um sicherzustellen, dass alle gültigen Messungen in die endgültigen Modelle einflossen. Diese Strategie entspricht gängigen Ansätzen der Längsschnittmodellierung, die es ermöglichen, dass Personen mit unvollständigen Ergebnisdaten alle verfügbaren Messungen in generalisierte lineare Modelle einbeziehen, wobei die Annahme fehlt, dass die Daten zufällig verteilt sind.Fitzmaurice et al. 2011; Little und Rubin 2019In Sekundäranalysen führten wir Querschnitts-Negativbinomialmodelle durch, die um Kovariaten (mütterliches Alter, ethnische Zugehörigkeit, Einkommen, BMI, Geschlecht des Kindes und korrigiertes Alter des Kindes zum Zeitpunkt ASQ-3) bereinigt wurden, um Zusammenhänge zwischen MUF im dritten Trimester zu untersuchen.SG und die ASQ-3-Werte zu jedem einzelnen Studienzeitpunkt (6, 9, 12 und 18 Monate) separat. Die negative Binomialregression lieferte im Vergleich zu anderen Zählmodellierungsansätzen (z. B. Poisson-Regression, Zero-Inflated-Poisson-Regression) die niedrigsten Akaike-Informationskriterien (AIC) und Bayes-Informationskriterien (BIC), was auf eine bessere Modellanpassung hindeutet. Darüber hinaus berücksichtigt das negative Binomialmodell die Überdispersion durch die Schätzung eines Dispersionsparameters und ist somit weniger restriktiv als Modelle, die annehmen, dass die Varianz gleich dem Mittelwert ist. Angesichts der bisherigen Literatur (Grün et al. 2020; CV Goodman et al. 2023) was auf mögliche geschlechtsspezifische biologische Auswirkungen von MUF hindeutetSGWir untersuchten außerdem, ob das Geschlecht des Säuglings den Zusammenhang zwischen MUF beeinflusste.SG und ASQ-3-Werte durch Einbeziehung eines statistischen Interaktionsterms in die Modelle. Wenn der Interaktionsterm nicht statistisch signifikant war, wurden die endgültigen Modelle ohne Interaktion geschätzt. Modellevaluierung und -diagnostik wurden durchgeführt. Cooks Distanz und DfBeta > 2 / sqrt (n) wurden berechnet, um Ausreißer zu erkennen und auf einflussreiche Datenpunkte zu testen (Bollinger et al. 1981Dieses Verfahren identifizierte mehrere einflussreiche Beobachtungen, darunter MUF.SG = 7.99 mg/L, 3.21 mg/L und 3.73 mg/L. Die MUFSG Die Konzentrationen von 3.21 mg/L und 3.73 mg/L wurden in die Analysen einbezogen, da sie eine authentische und plausible, wenn auch statistisch atypische, Variation innerhalb der Studienpopulation widerspiegeln und nicht etwa verfälschte oder fehlerhafte Werte darstellen.CGoodman et al. 2022; Malin et al. 2023Wir führten jedoch Sensitivitätsanalysen durch, in denen diese Beobachtungen ausgeschlossen wurden. Im Gegensatz dazu war die extreme Beobachtung für MUFSG Der Wert von 7.99 mg/L wurde aus allen Modellen ausgeschlossen, da er eine atypische Fluoridbelastung für Nordamerika widerspiegelt und die Modellschätzungen unverhältnismäßig beeinflussen könnte.Malin et al. 2024).

Für alle Modelle wurden die geschätzten Assoziationen (Regressionssteigungen) zu Inzidenzratenverhältnissen (IRR) exponentiert und 95%-Konfidenzintervalle (KI) berechnet. Alle IRRs geben die Veränderung der ASQ-Domänenwerte pro 1 mg/L Anstieg des MUF- SG an . Die primären Modelle wurden hinsichtlich mütterlichem Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Einkommen, BMI, Geschlecht des Kindes und korrigiertem Alter des Kindes zum Zeitpunkt ASQ-3 adjustiert. Um die Robustheit der primären Modelle zu prüfen, wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, in denen die Modelle zusätzlich hinsichtlich Geburtenfolge, Geburtsmodus, mütterlichem Raucherstatus und Bleikonzentration im Blut im ersten Trimester adjustiert wurden. Die statistischen Analysen wurden mit STATA/MP Version 18.0 ( StataCorp LLC, 2023 ) durchgeführt. Das Kriterium für statistische Signifikanz war p < 05.

3. Ergebnisse

Die deskriptiven Statistiken der Studienteilnehmer sind in Tabelle 1 zusammengefasst . Das mittlere Alter (Standardabweichung) der Teilnehmer betrug 29.28 (5.98) Jahre, und der Median (Interquartilsabstand) des MUF- SG lag bei 0.79 (0.54–1.07) mg/L. Insgesamt waren 52 % der Säuglinge in der Stichprobe weiblich.

Tabelle 1. Zusammenfassende Statistiken der Studienteilnehmer mit vollständigen Daten zu MUF SG im dritten Trimester und Kovariaten

Studienvariablen Anzahl (n) Mittelwert (Standardabweichung) oder Häufigkeit (%) Median (p25–p75)?
Angepasster Fluoridgehalt im Urin im dritten Trimester (MUF)SG (mg / l) 346 0.91 (0.54) 0.79 (0.54-1.07)
Alter der Mutter (Jahre) bei Einwilligung 346 29.28 (5.98) 29.11 (24.35-33.86)
Haushaltseinkommen
 Weniger als $ 30,000 158 45.66 -
 $ 30,000 und mehr 85 24.57 -
 Weiß es nicht 103 29.77 -
Mütterliche Rasse/Ethnie
 Weiß 24 6.94 -
 Schwarz 38 10.98 -
 Hispanic 279 80.64 -
 Sonstiges 5 1.45 -
Mütterlicher BMI vor der Schwangerschaft (kg/m²)2) 346 28.74 (6.63) 27.84 (24.53-31.64)
Geschlechtsverkehr bei Säuglingen
 Weiblich 180 52.02 -
 Männlich 166 47.98 -
Geburtsreihenfolge der Säuglinge
 Erstgeboren 112 32.37 -
 Zweites Kind oder höher 223 64.45 -
 Vermisst 11 3.18 -
Art der Vermittlung
 Vaginale Entbindung 225 65.03 -
 Kaiserschnitt (geplant/Notfall) 90 26.01 -
 Sonstiges 30 8.67 -
 Vermisst 1 0.29 -
Raucherstatus der Mutter während der Schwangerschaft
 Nein 338 97.69
 Ja 8 2.31
Bleikonzentration im Blut im ersten Trimester, ?g/dL) (n=152) 152 0.52 (0.63) 0.36 (0.26-0.59)
Alter des Säuglings bei der Durchführung des ASQ-3 (in Monaten)
 Säuglingsalter in Monaten im Alter von 6 Monaten ASQ-3 346 6.57 (0.81) 6.45 (6.22-6.77)
 Säuglingsalter in Monaten im Alter von 9 Monaten ASQ-3 114 9.51 (0.39) 9.42 (9.22-9.70)
 Säuglingsalter in Monaten im Alter von 12 Monaten ASQ-3 223 11.79 (0.55) 11.57 (11.38-12.26)
 Säuglingsalter in Monaten im Alter von 18 Monaten ASQ-3 68 18.56 (0.34) 18.47 (18.34-18.81)
MUFSGSpezifisches Gewicht-korrigiertes mütterliches Harnfluorid; ASQ-3, Ages and Stages Questionnaire-3; BMI, Body-Mass-Index
?

Kontinuierliche Variablen werden als Median (p25–p75) dargestellt, wobei p25–p75 den Interquartilsabstand (IQR) angibt.

3.1. Primäranalyse: Längsschnittliche Zusammenhänge zwischen MUF SG im dritten Trimester und ASQ-3-Werten

Die longitudinalen Zusammenhänge zwischen dem MUF- SG im dritten Trimester und den ASQ-3-Werten zu den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten (6, 9, 12 und 18 Monate) sind in Tabelle 2 dargestellt . Ein höherer MUF- SG-Wert war signifikant mit einer geringeren Grobmotorik assoziiert (IRR = 1.22; 95 %-KI: 1.03–1.45; p = 0.02), jedoch nicht mit den Werten in anderen Bereichen: Feinmotorik (IRR = 1.15; 95 %-KI: 0.96–1.39; p = 0.12), Problemlösung (IRR = 1.15; 95 %-KI: 0.90–1.48; p = 0.26), sozial-emotionale Kompetenz (IRR = 1.04; 95 %-KI: 0.83–1.31; p = 0.71) und Kommunikationsfähigkeit (IRR = 0.90; 95 %-KI: 0.71–1.14; p = 0.39). Obwohl die Zusammenhänge statistisch nicht signifikant waren, waren die IRRs dennoch bemerkenswert hoch und von suggestiver Größenordnung, was auf ein mögliches zugrunde liegendes Muster hindeutet.

Tabelle 2. Zusammenhänge zwischen den MUF -SG- Konzentrationen im dritten Trimester und den ASQ-3-Werten zu verschiedenen Zeitpunkten

Längsschnittliche Zusammenhänge zwischen MUFSG (mg/L)-Konzentrationen und ASQ-3-Werte bei Säuglingen im Alter von 6 bis 18 Monaten
Drittes Trimester MUFSG (mg / l) Grobmotorik
IRR (95%-KI) n=378		 Guter Motor
IRR (95%-KI) n=378		 Problemlösung
IRR (95%-KI) n=237		 Soziale Person
IRR (95%-KI) n=237		 Kommunikation
IRR (95%-KI) n=237
Drittes Trimester MUFSG (mg / l) 1.22 (1.03-1.45) p = 0.02 1.15 (0.96-1.39) p = 0.12 1.15 (0.90-1.48) p = 0.26 1.04 (0.83-1.31) p = 0.71 0.90 (0.71-1.14) p = 0.39
Zeitpunktspezifische Zusammenhänge zwischen MUF im dritten TrimesterSG Konzentrationen und ASQ-3-Werte zu verschiedenen Zeitpunkten
ASQ-3-Werte nach 6 Monaten (n=346) 1.18 (0.98-1.41) p = 0.07 1.19 (0.88-1.60) p = 0.27 - - -
ASQ-3-Werte nach 9 Monaten (n=114) 1.19 (0.73-1.93) p = 0.48 0.59 (0.28-1.23) p = 0.16 1.16 (0.65-2.06) p = 0.90 1.28 (0.90-1.82) p = 0.16 0.87 (0.58-1.32) p = 0.52
ASQ-3-Werte nach 12 Monaten (n=223) 1.20 (0.86-1.67) p = 0.29 1.05 (0.73-1.51) p = 0.80 1.05 (0.81-1.36) p = 0.72 0.97 (0.76-1.23) p = 0.81 0.91 (0.70-1.19) p = 0.51
ASQ-3-Werte nach 18 Monaten (n=68) 1.30 (0.40-4.23) p = 0.66 1.47 (0.77-2.79) p = 0.24 1.23 (0.75-2.01) p = 0.41 0.79 (0.43-1.47) p = 0.46 0.84 (0.55-1.27) p = 0.40

IRR, Inzidenzratenverhältnis; MUF SG , spezifisches Gewicht korrigierte mütterliche Harnfluoridkonzentration; ASQ-3, Fragebogen zu Alter und Entwicklungsstand-3

Die Modelle wurden hinsichtlich mütterlichem Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Einkommen, BMI, Geschlecht des Kindes und korrigiertem Alter bei der ASQ-3-Durchführung adjustiert.

Die Inzidenzratenverhältnisse (IRR) spiegeln die relative Veränderung der ASQ-Werte pro 1 mg/L Anstieg des MUF- SG wider.

Statistisch signifikante Ergebnisse sind fett hervorgehoben (p < .05).

Die angegebenen p-Werte repräsentieren den MUF SG- Term aus den angepassten negativen Binomialmodellen.

3.2. Sekundäranalysen

3.2.1. Querschnittliche Zusammenhänge zwischen dem MUF- SG im dritten Trimester und den ASQ-3-Werten bei jedem Studienbesuch

Die Querschnittsassoziationen zwischen dem MUF- SG im dritten Trimester und den domänenspezifischen Werten des ASQ-3 zu jedem Entwicklungszeitpunkt sind in Tabelle 2 dargestellt . Obwohl keine Assoziationen statistisch signifikant waren, waren die geschätzten Inzidenzratenverhältnisse (IRR) des MUF- SG im dritten Trimester mit den ASQ-3-Grobmotorikwerten durchweg positiv und von ähnlicher Größenordnung zu jedem Zeitpunkt:

Die Inzidenzratenrelation (IRR) betrug nach 6 Monaten 1.18 (95%-KI: 0.98–1.41; p = 0.07), nach 9 Monaten 1.19 (95%-KI: 0.73–1.93; p = 0.48), nach 12 Monaten 1.20 (95%-KI: 0.86–1.67; p = 0.29) und nach 18 Monaten 1.30 (95%-KI: 0.40–4.23; p = 0.66). Die geschätzten IRR-Werte für die anderen ASQ-3-Domänen zeigten über die verschiedenen Altersgruppen hinweg eine geringere Konsistenz.

3.2.2. Sensitivitätsanalysen

Nach Ausschluss der beiden Messwerte mit MUF -SG- Konzentrationen von 3.21 mg/L und 3.73 mg/L blieben die Ergebnisse der primären Längsschnittmodelle unverändert (Tabelle S2). Auch nach Berücksichtigung der Geburtenfolge, des Geburtsmodus und des mütterlichen Raucherstatus blieben die Ergebnisse der primären Längsschnittanalyse im Allgemeinen konsistent (Tabelle S3). Nach Berücksichtigung des Blutbleispiegels im ersten Trimester blieb die Stärke des Zusammenhangs gleich; die Stichprobengröße reduzierte sich jedoch auf 161 Teilnehmer (weniger als die Hälfte der ursprünglichen Stichprobe ) , und die Zusammenhänge waren nicht mehr statistisch signifikant (Tabelle S3). Schließlich war das Geschlecht des Kindes der einzige in dieser Analyse untersuchte Effektmodifikator und veränderte den Zusammenhang zwischen MUF -SG im dritten Trimester und den ASQ-3-Werten weder in den adjustierten Längsschnittmodellen noch zu einem einzelnen Messzeitpunkt signifikant; alle Interaktionsterme MUF- SG × Geschlecht waren nicht signifikant (Tabelle S4).

4. Diskussion

Dies ist die erste US-amerikanische Studie, die Zusammenhänge zwischen pränataler Fluoridbelastung und der neurologischen Entwicklung von Säuglingen untersucht. Darüber hinaus wurden verschiedene Bereiche der kindlichen neurologischen Entwicklung analysiert. Es zeigte sich, dass Mütter mit höheren Fluoridwerten im Urin während des dritten Trimesters der Schwangerschaft tendenziell Kinder mit einer schlechteren grobmotorischen Entwicklung in den ersten 18 Lebensmonaten hatten. Im Gegensatz dazu bestand kein Zusammenhang zwischen pränataler Fluoridbelastung und der Entwicklung von Feinmotorik, Problemlösungsfähigkeit, sozial-emotionaler Kompetenz oder Kommunikationsfähigkeit im Säuglingsalter. Die Inzidenzratenverhältnisse (IRR) für Feinmotorik und Problemlösungsfähigkeit waren jedoch erhöht und deuten auf ein mögliches zugrundeliegendes Muster hin. Der signifikante Zusammenhang zwischen pränataler Fluoridbelastung und der motorischen Entwicklung der Säuglinge wurde in der Längsschnittanalyse beobachtet, die ASQ-3-Werte von 6 bis 18 Monaten zusammenfasst. Zeitspezifische Modelle waren hingegen zu klein und erreichten keine statistische Signifikanz. Dennoch zeigte der Zusammenhang zwischen pränataler Fluoridbelastung und den grobmotorischen Werten der 6 Monate alten Säuglinge (d. h. das zeitspezifische Modell mit der größten Stichprobengröße) einen Trend zur Signifikanz. Darüber hinaus unterstützt das konsistente Muster der Effektschätzungen über alle Altersgruppen hinweg in zeitspezifischen Modellen den longitudinalen Befund, dass ein höherer pränataler MUF- SG mit einer schlechteren grobmotorischen Entwicklung einhergeht.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Motorik ein besonders sensibler Bereich für potenzielle pränatale, fluoridbedingte Entwicklungstoxizität sein könnte, die sich im Säuglingsalter manifestiert. Insbesondere könnte der beobachtete Zusammenhang mit den Grobmotorikwerten, in Ermangelung von Zusammenhängen in anderen ASQ-3-Domänen, eine unterschiedliche Vulnerabilität motorischer Schaltkreise in der späten Schwangerschaft widerspiegeln. Alternativ lässt sich die Motorik im Säuglingsalter möglicherweise zuverlässiger erfassen als andere Bereiche. So sind beispielsweise die Kommunikationsfähigkeiten im Säuglingsalter noch in der Entwicklung und sehr variabel, was eine präzise Beurteilung erschwert ( Ferreira und Cruz-Santos 2021 ). Darüber hinaus wiesen die Subdomänen „Persönlich-soziale Kompetenzen“ und „Problemlösung“ des ASQ-3 in den jüngeren Entwicklungsstadien tendenziell eine geringere interne Konsistenz auf ( Velikonja et al. 2017 ; Squires et al. 2009 ). Die reduzierte Reliabilität spiegelt wahrscheinlich die beträchtliche Variabilität und Kontextabhängigkeit frühkindlicher sozial-emotionaler und kognitiver Verhaltensweisen wider ( Velikonja et al. 2017 ) und könnte das Fehlen von Zusammenhängen in unseren Analysen für diese Bereiche erklären. Darüber hinaus könnten die kleineren Stichprobenumfänge für bestimmte Bereiche die statistische Aussagekraft eingeschränkt und somit zum Fehlen nachweisbarer Zusammenhänge beigetragen haben. Wie bereits erwähnt, nutzen Längsschnittmodelle hingegen wiederholte Beobachtungen jedes Kindes und bieten dadurch eine höhere statistische Aussagekraft als zeitpunktbezogene Analysen. Dies könnte erklären, warum Zusammenhänge in den Längsschnittdaten deutlicher hervortraten ( Fitzmaurice et al. 2011 ; Twisk 2013 ).

Obwohl angenommen wurde, dass die fehlenden Werte im ASQ-3 zufällig verteilt waren, ist es möglich, dass Kinder mit niedrigeren Werten im Bereich der Grobmotorik häufiger an mehreren Nachuntersuchungen teilnahmen. Wir verglichen jedoch die motorischen Entwicklungsverläufe der gesamten Studienpopulation mit denen der Teilstichprobe, die alle vier Untersuchungen absolvierte (n=55), und stellten nahezu identische Ergebnisse fest ( eAbbildung 2 ). Dies deutet darauf hin, dass sich Kinder mit mehr wiederholten Messungen nicht wesentlich von der Gesamtgruppe unterschieden und dass eine unterschiedliche Teilnahme an den Nachuntersuchungen die Längsschnittbefunde wahrscheinlich nicht verzerrt hat. Es ist außerdem wichtig zu erwähnen, dass alle Querschnittsschätzungen der Grobmotorik erhöht waren, was mit den Längsschnittbefunden übereinstimmt. Die erhöhten Inzidenzratenverhältnisse (IRR) im Alter von 18 Monaten für Feinmotorik und Problemlösungsfähigkeiten legen trotz der geringen Stichprobengröße nahe, dass das Alter bei der Untersuchung eine wichtige Rolle bei der Erkennung früher Entwicklungsunterschiede im Zusammenhang mit Fluoridexposition spielen könnte.

Es gibt nur wenige Studien außerhalb der USA, die die potenziellen Auswirkungen einer Fluoridbelastung auf die neurologische Entwicklung im Säuglings- und Kleinkindalter untersucht haben; die Ergebnisse dieser Studien decken sich jedoch im Allgemeinen mit den Ergebnissen der vorliegenden Studie. So zeigte beispielsweise eine Studie aus Mexiko-Stadt, dass eine höhere Fluoridaufnahme über die Nahrung während der Schwangerschaft mit niedrigeren kognitiven und sprachlichen Werten bei Kleinkindern im Alter von 12 und 24 Monaten einherging, wobei die motorischen Fähigkeiten nicht spezifisch untersucht wurden ( Cantoral et al. 2021 ). Auch in einer mexikanischen Studie mit hohen Fluoridbelastungswerten wurde eine Fluoridbelastung im Mutterleib mit kognitiven Entwicklungsverzögerungen bei Säuglingen im Alter von 3 bis 15 Monaten in Verbindung gebracht ( Valdez Jiménez et al. 2017 ). Cantoral et al. berichteten über eine mediane (IQR) Fluoridaufnahme über die Nahrung von 1.12 mg/Tag (0.54). Obwohl wir die Fluoridaufnahme über die Nahrung in dieser Studie nicht direkt untersucht haben, berichteten andere Studien, die die Fluoridkonzentration im Urin schwangerer Frauen in Mexiko-Stadt ermittelten, von vergleichbaren Werten wie in der MADRES-Studie ( Bashash et al. 2017 ; Malin et al. 2023 ). Valdez-Jiménez et al. hingegen berichteten über mittlere (SD) Fluoridkonzentrationen im mütterlichen Urin von 1.9 ± 1.0 mg/L bis 2.7 ± 1.1 mg/L während der Schwangerschaft. Diese Werte liegen deutlich über dem Median (IQR) der Fluoridkonzentration im mütterlichen Urin von 0.79 (0.54–1.07) mg/L in der MADRES-Studie. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine Fluoridbelastung während der Schwangerschaft – selbst bei vergleichsweise niedrigen Belastungsniveaus – neurokognitive Entwicklungsprozesse in verschiedenen Bereichen, einschließlich der motorischen Entwicklung, beeinträchtigen kann.

Es gibt mehrere plausible biologische Mechanismen, über die eine pränatale Fluoridbelastung die motorische Entwicklung von Säuglingen beeinträchtigen kann. Fluorid passiert leicht die Plazenta und ist an oxidativem Stress, Exzitotoxizität sowie an Störungen der Schilddrüsenhormonregulation beteiligt ( Strunecka und Strunecky 2020 ; Mancini et al. 2016 ; Morshed und Davies 2020 ). Das sich entwickelnde motorische System reagiert besonders empfindlich auf biologische Stressoren. Oxidativer Stress und Exzitotoxizität können das Überleben von Neuronen, die synaptische Organisation und die Myelinisierung beeinträchtigen, während Schilddrüsenhormone für das axonale Wachstum, die neuronale Differenzierung und die Entwicklung motorischer Schaltkreise essenziell sind. Störungen dieser Prozesse während der Schwangerschaft können die Entwicklung der motorischen Systemfunktion negativ beeinflussen ( Strunecka und Strunecky 2020 ; Mancini et al. 2016 ; Morshed und Davies 2020 ). Tierstudien haben außerdem gezeigt, dass die Exposition gegenüber Fluorid die Morphologie des Hippocampus verändern, die synaptische Dichte verringern und das Neurotransmittergleichgewicht beeinträchtigen kann, insbesondere in glutamatergen und dopaminergen Bahnen, die für die motorische Koordination und die exekutiven Funktionen von wesentlicher Bedeutung sind ( Taylor et al. 2024 ).

Der beobachtete Zusammenhang zwischen der MUF- SG im dritten Trimester und der motorischen Entwicklung verdeutlicht, dass die späte Schwangerschaft ein kritisches Zeitfenster für den sich entwickelnden Fötus darstellt. Diese Empfindlichkeit hängt wahrscheinlich mit der raschen Differenzierung der Kleinhirn- und Basalganglienkreisläufe im dritten Trimester und der frühen postnatalen Phase zusammen ( Spotto et al. 2021 ). Diese Regionen durchlaufen in dieser Zeit eine beschleunigte Reifung und Reorganisation. Daher sind sie besonders anfällig für Umwelteinflüsse wie Fluoridbelastung, die sich in Verzögerungen der grobmotorischen Entwicklung äußern können.

Die motorische Entwicklung spielt eine entscheidende Rolle für die spätere kognitive und Verhaltensentwicklung. Motorische Auffälligkeiten gehen kognitiven und sozialen Symptomen bei neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) oft voraus. Dies deutet darauf hin, dass Funktionsstörungen der motorischen Bahnen als Frühindikatoren für umfassendere neurotoxische Effekte dienen können ( Posar und Visconti 2022 ). Längsschnittstudien haben gezeigt, dass atypische motorische Entwicklungsverläufe bei Kindern, bei denen später eine ASS diagnostiziert wird, bereits am Ende des ersten Lebensjahres nachweisbar sind, häufig noch bevor Defizite in der sozialen Kommunikation auftreten ( Zwaigenbaum et al. 2013 ). Insbesondere zeigen Kinder, bei denen später eine ASS diagnostiziert wird, häufig frühzeitig Beeinträchtigungen der Grob- und Feinmotorik, der posturalen Kontrolle und der Bewegungsmuster ( Lim et al. 2021 ). Neuere Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass die motorische Funktion den Schweregrad der Kernsymptome von ASS beeinflussen kann, was ihre Bedeutung für die Entwicklung unterstreicht ( F ulceri et al. 2019 ). Darüber hinaus stützen neurobiologische Studien diese Befunde und bringen motorische Beeinträchtigungen mit Funktionsstörungen des Kleinhirns und der Basalganglien in Verbindung, die auch an sozialen und kognitiven Defiziten beteiligt sind ( Papadopoulos et al. 2014 ). Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine Fluoridbelastung im dritten Trimester der Schwangerschaft neurokognitive Entwicklungsprozesse in verschiedenen Bereichen beeinträchtigen kann, wobei die motorische Funktion eine frühe Manifestation dieser Störung darstellt.

4.1. Starken und Einschränkungen

Diese Studie weist mehrere methodische Stärken auf. Das prospektive Studiendesign belegt einen klaren zeitlichen Zusammenhang zwischen pränataler Fluoridbelastung und späterer neurologischer Entwicklung und reduziert somit das Risiko einer umgekehrten Kausalität. Die Verwendung des ASQ-3, eines validierten und zuverlässigen Screening-Instruments zur Erfassung der kindlichen Entwicklung, auch in hispanischen Bevölkerungsgruppen, erhöht die Robustheit der Ergebnismessung. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung von mütterlichem Urinfluorid als individueller Biomarker – insbesondere von Schwangeren, die vor der Probenentnahme überwiegend nüchtern waren – eine umfassende Schätzung der Fluoridaufnahme aus allen Quellen, einschließlich Wasser, Nahrung und Zahnpflegeprodukten. Unsere Analysemodelle berücksichtigten zudem eine Vielzahl von Kovariaten im Zusammenhang mit Fluoridbelastung, -stoffwechsel und neurologischer Entwicklung, wodurch die interne Validität der beobachteten Zusammenhänge gestärkt wird.

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Erstens erfassen die Fluoridmessungen im Urin das gesamte ionische Fluorid, ohne die spezifischen chemischen Formen zu untersuchen, in denen Fluorid vorliegen kann. Daher konnten wir nicht beurteilen, ob verschiedene Fluoridspezies unterschiedliche biologische Wirkungen haben. Obwohl die Speziierung nicht untersucht wurde, gilt das Gesamtfluorid im Urin weiterhin als Standard-Expositionsbiomarker in bevölkerungsbezogenen Fluoridstudien ( Taylor et al. 2025 ). Zudem wurde die Fluoridexposition anhand von Spontanurinproben und nicht anhand von 24-Stunden-Sammelurin bestimmt, was aufgrund von Schwankungen im täglichen Verhalten, wie z. B. der Flüssigkeitsaufnahme und der Verwendung fluoridierter Produkte, zu zufälligen Fehlern führen kann. Die überwiegende Verwendung von Nüchternproben, insbesondere im dritten Trimester, dürfte diese Variabilität jedoch teilweise ausgleichen. Auch die Anzahl der zu den einzelnen Messzeitpunkten, insbesondere im Alter von 9 und 18 Monaten, untersuchten Säuglinge war geringer als für aussagekräftige altersspezifische Analysen wünschenswert gewesen wäre. Dies wurde jedoch teilweise durch Längsschnittmodelle kompensiert, die die Aussagekraft gegenüber Querschnittsanalysen verbessert haben. Schließlich können bestimmte ASQ-3-Domänen, wie beispielsweise „Kommunikation“, aufgrund entwicklungsbedingter Unterschiede und messtechnischer Einschränkungen im frühen Säuglingsalter schwieriger zu interpretieren sein, was die Validität domänenspezifischer Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Diese Einschränkungen unterstreichen die Notwendigkeit von Verbesserungen in zukünftigen Studien.

5. Fazit

Eine Längsschnittanalyse, bei der die ASQ-3-Werte von Kindern im Alter von 6 bis 18 Monaten zusammengefasst wurden, zeigte, dass eine höhere Fluoridbelastung im dritten Trimester mit einer geringeren Grobmotorik im Säuglingsalter einherging. Dies deutet auf ein potenziell sensibles Zeitfenster für fluoridbedingte neurokognitive Entwicklungsstörungen im Säuglingsalter hin. Zukünftige Studien mit größeren, heterogeneren Kohorten in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind erforderlich, um diese Zusammenhänge zu bestätigen und die Mechanismen zu klären, die den potenziellen Auswirkungen von Fluorid auf die frühkindliche motorische Entwicklung zugrunde liegen.

CRediT-Autorenbeitragserklärung

Sandrah P. Eckel: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Methodik, Recherche, Formale Analyse. Durdana Khan: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Verfassen des Originalentwurfs, Visualisierung, Methodik, Recherche, Formale Analyse, Datenaufbereitung. Howard Hu: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Methodik. Ixel Hernandez-Castro: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Methodik, Recherche, Formale Analyse, Datenaufbereitung. Shohreh F. Farzan: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Methodik, Recherche. Tingyu Yang: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Methodik, Recherche, Formale Analyse. Theresa M. Bastain: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Betreuung, Ressourcen, Methodik, Recherche, Einwerbung von Fördermitteln. Carrie V. Breton: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Betreuung, Ressourcen, Methodik, Recherche, Einwerbung von Fördermitteln. Ashley J. Malin: Schreiben – Überarbeitung & Redaktion, Verfassen des Originalentwurfs, Betreuung, Ressourcen, Methodik, Recherche, Einwerbung von Fördermitteln, Konzeptualisierung

Datenverfügbarkeit

Die verwendeten Daten sind vertraulich. Anonymisierte Daten sind auf begründete Anfrage und nach Prüfung und Genehmigung durch das Institutional Review Board der USC erhältlich.

Förderung

Diese Arbeit wurde teilweise durch Fördermittel des National Institute of Environmental Health Sciences und des National Institute on Minority Health and Health Disparities (Förderkennzeichen P30ES007048 , R00ES031676 , P50MD015705 , P50ES026086 , R24ES035954 ) sowie der US Environmental Protection Agency (Förderkennzeichen 83615801 –0) unterstützt.

Interessenerklärung

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Artikel dargestellte Arbeit beeinflusst haben könnten.

Danksagungen

Wir sind den Familien, Krankenschwestern, Hebammen, Ärzten und Mitarbeitern der MADRES-Studie an allen Studienstandorten für ihre Kooperation und Teilnahme und insbesondere den Mitgliedern des MADRES-Studienteams für ihre Bemühungen zur Verbesserung der Gesundheit unterversorgter Bevölkerungsgruppen zu Dank verpflichtet.

Anhang A. Ergänzende Daten

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Datenverfügbarkeit

Die verwendeten Daten sind vertraulich.

Referenzen

1
Abteilung für Psychologie, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, York University, Toronto, Ontario M3J 1P3, Kanada
© 2026 Die Autoren. Veröffentlicht von Elsevier Inc.