Harnfluorid und Zahnfluorose im Zusammenhang mit der Nieren- und Leberfunktion bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen in den Vereinigten Staaten.

Hintergrund:

Höhere Fluoridkonzentrationen im Plasma wurden in der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) mit einer niedrigeren eGFR bei Jugendlichen in Verbindung gebracht. Es konnte jedoch nicht geklärt werden, ob die Fluoridexposition zu einer verminderten Nierenfunktion beiträgt oder ob sich Fluorid aufgrund einer geringeren Nierenfiltration im Plasma anreichert. Wir untersuchten das Vorliegen einer Zahnfluorose (DF; ein Indikator für chronische Fluoridexposition während der Zahnentwicklung) bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen sowie die Fluoridkonzentration im Urin (UF) bei Jugendlichen in Bezug auf Nieren- und Leberparameter in den Vereinigten Staaten (USA).

Methoden:

Die Teilnehmer waren 1,031 Jugendliche (12–19 Jahre) und 734 junge Erwachsene (20–29 Jahre) aus der NHANES-Studie 2015–2016. Fluorose wurde anhand des Dean’schen Fluorose-Index (DFI) bestimmt und als sehr leichte, leichte, mittelschwere oder schwere Fluorose definiert, während normale und fragliche Werte als keine Fluorose kategorisiert wurden. Zu den Nieren- bzw. Leberfunktionsparametern gehörten die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Serumharnsäure, das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin, Harnstoff-Stickstoff im Blut (BUN), Gamma-Glutamat-Transferase (GGT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Albumin. Wir führten eine gewichtete lineare Regression durch, adjustiert für Kovariaten, um Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und Nieren- bzw. Leberfunktion zu untersuchen.

Ergebnisse:

Die jugendlichen Teilnehmer waren im Durchschnitt 15 Jahre alt, die Erwachsenen 24 Jahre. Die mediane (IQR) UF-Konzentration bei den Jugendlichen betrug 0.48 (0.48) mg/L. Etwa 74 % der Jugendlichen und 70 % der Erwachsenen wiesen eine diabetische Fußsyndrom (DFS) unterschiedlichen Schweregrades (von sehr leicht bis schwer) auf. Jeder Anstieg der UF um 1 mg/L war bei Jugendlichen mit einer um etwa 5 ml/min/1.73 m² niedrigeren eGFR assoziiert (B = -4.73, 95 %-KI: -8.35, -1.12, ..., ...). p=0.010). Höhere UF-Werte waren auch mit höheren Serumharnsäurewerten (mg/dl) assoziiert (B=0.17, 95%-KI: 0.01, 0.33, p=0.040) bei Jugendlichen. DF war bei Jugendlichen mit einer niedrigeren eGFR assoziiert (B = -3.72, 95 %-KI: -7.10, -0.33, p=0.031) und Erwachsene (B = -3.90, 95% KI: -6.49, -1.31, p=0.003). Darüber hinaus war das Vorliegen von DF bei Jugendlichen negativ mit dem BUN-Wert assoziiert (B = -0.83, 95 %-KI: -1.44, -0.22, p=0.007). Für Lebermarker wurden keine weiteren signifikanten Zusammenhänge beobachtet.

Fazit:

Eine chronische Fluoridexposition während der Zahnentwicklung und eine kürzlich erfolgte Fluoridexposition im Jugendalter sind in Querschnittsstudien mit einer geringeren Nierenfiltrationsrate bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen in den USA assoziiert. Prospektive Studien in den USA sind erforderlich, um zu klären, ob diese Assoziationen kausal sind.

Fluorid ist weithin für seine Fähigkeit, Karies vorzubeugen, bekannt.1Es wird seit den 1940er Jahren routinemäßig als Zusatzstoff in der kommunalen Wasserversorgung verwendet.2] und topische Zahnbehandlungen seit den 1950er Jahren [3Abgesehen von der Wasseraufnahme kann eine Fluoridbelastung auch durch den Verzehr von in fluoridreichen Gebieten angebauten Produkten und/oder durch die Verwendung von fluoridiertem Wasser erfolgen.1], Luftpartikel, Tee, bestimmte Arzneimittel und Zahnpflegeprodukte, einschließlich Zahnpasta und Mundwasser [4Das Trinkwasser der öffentlichen Hand ist in den Vereinigten Staaten (USA) eine wichtige Quelle für die Fluoridaufnahme; 62.8 % der Bevölkerung erhalten fluoridangereichertes Wasser.5].

Die Nieren filtern einen Großteil des im Blut enthaltenen Fluorids.6Während Erwachsene etwa die Hälfte des aufgenommenen Fluorids ausscheiden, können Kinder bis zu 80 % davon in ihren Knochen und Zähnen speichern.1Sowohl die Nieren als auch die Leber reichern Fluorid leicht an.7, 8Es bestehen jedoch weiterhin offene Fragen hinsichtlich der potenziellen Auswirkungen relativ niedriger Fluoridbelastungen auf diese lebenswichtigen Organe. Chronische hohe und relativ niedrige Fluoridbelastungen haben in Tiermodellen sowohl Nieren- als auch Leberschäden verursacht.9,10,11Übermäßige Fluoridbelastung wird auch mit chronischer Nierenerkrankung, Störungen der Nierenenzymwege und Resorptionsproblemen in Verbindung gebracht, die auf eine Schädigung der Nierentubuli bei Menschen und Tieren zurückzuführen sind.12Es existiert derzeit eine umfangreiche Literatur, die die Auswirkungen einer hohen Fluoridbelastung auf die Nieren- und Leberfunktion detailliert beschreibt.7]; allerdings haben viele Studien die potenziellen Auswirkungen einer Exposition nahe dem empfohlenen Grenzwert von 0.7 mg/L in der US-Bevölkerung nicht näher untersucht.13].

Malin et al. (2019) [14Eine Studie im Rahmen der NHANES-Studie 2013–2016 ergab, dass Jugendliche mit höheren Fluoridkonzentrationen im Blutplasma eine niedrigere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) aufwiesen. Es konnte jedoch nicht geklärt werden, ob die Fluoridexposition zu einer verminderten Nierenfiltrationsrate beiträgt oder ob sich Fluorid aufgrund einer verminderten Nierenfiltration im Plasma anreichert. Daher wurden in dieser Studie zwei verschiedene Biomarker für die Fluoridexposition untersucht: Fluorid im Urin (UF) und Zahnfluorose (DF). Ziel war es, festzustellen, ob Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und Nieren- bzw. Leberfunktion potenzielle Auswirkungen der Fluoridexposition auf diese Parameter widerspiegeln. UF wird routinemäßig als Indikator für relativ kürzlich erfolgte Fluoridexpositionen verwendet.15Da die Entwicklung des bleibenden Gebisses zudem die pränatale Entwicklung bis zum Alter von 8 Jahren umfasst [16], DF kann als Ersatz für die chronische Fluoridexposition während der pränatalen und kindlichen Phase der Zahnentwicklung dienen (jedoch nicht für die Exposition im Jugend- oder Erwachsenenalter) [17Diese Studie untersuchte Zusammenhänge zwischen UF und DF und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion bei Jugendlichen und Erwachsenen in den USA.

Teilnehmer

Die Teilnehmer stammten aus dem Erhebungszyklus 2015–2016 der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), da die Ultrafiltration (UF) nur in diesem Zyklus gemessen wurde. 9,455 Personen nahmen sowohl an einem Interview als auch an einem Besuch in einem mobilen Untersuchungszentrum (MEC) teil, bei dem biologische Proben entnommen und die Fluoridaufnahme (DF) bestimmt wurde. Von diesen lagen für 1,031 Jugendliche (12–19 Jahre) und 734 Erwachsene (20–29 Jahre) vollständige Daten zu Fluorid-Expositionsbiomarkern, Kovariaten und mindestens einem Nieren-/Leberparameter vor. UF-Daten waren nur für Personen unter 20 Jahren verfügbar. Personen mit einer täglichen Proteinzufuhr von 0 oder über 400 g wurden ausgeschlossen, da eine zu geringe oder zu hohe Proteinzufuhr die Nieren- und Leberfunktion beeinträchtigen kann. Fünf erwachsene Teilnehmer im Alter von 20–29 Jahren mit einer eGFR unter 60 ml/min/1.73 m² wurden von der Analyse ausgeschlossen, da diese Werte auf eine mögliche Nierenfunktionsstörung hinweisen.14Wir haben Kinder unter 12 Jahren nicht berücksichtigt, da Nieren- und Leberparameter, mit Ausnahme des Albumin-Kreatinin-Quotienten, nur bei Personen ab 12 Jahren gemessen wurden (siehe Abb. 1). 1 (für ein Flussdiagramm zur Teilnehmerauswahl). Die vorliegende Studie wurde als nicht-humane Studie eingestuft und war daher von der Prüfung durch das Institutional Review Board der University of Florida befreit (Protokoll-Nr.: NH00042178).

Ablaufdiagramm zur Teilnehmerauswahl

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Fluoridmaßnahmen

UF und DF dienten als Biomarker für die Fluoridbelastung. Die UF-Konzentration wurde bei Teilnehmern im Alter von 12–19 Jahren mit einer ionenselektiven Elektrode (ISE) in der Abteilung für anorganische und strahlungsanalytische Toxikologie (IRATB) der Abteilung für Laborwissenschaften gemessen.18Diese Methode hatte eine untere Nachweisgrenze (LLOD) von 0.144 mg/L [18]. DF, die visuellen Veränderungen, die mit der Hypomineralisierung der äußersten Zahnschicht einhergehen, stehen im Zusammenhang mit einer übermäßigen Fluoridexposition während der Zahnentwicklung [19Die Fluorosekonzentration (DF) pro Zahn (bis zu 28 Zähne) wurde von approbierten Zahnärzten während des MEC-Besuchs anhand des Dean's Fluorosis Index (DFI) gemessen. Die NHANES-Prüfer beurteilten keine Zähne des Milchgebisses, nicht vollständig durchgebrochene oder fehlende Zähne sowie keine Zähne, deren sichtbare Oberfläche aufgrund von zahnärztlicher Behandlung oder Erkrankung (außer Fluorose) zu mehr als der Hälfte verdeckt war. Die DFI-Codes umfassten: normal (DFI = 0), fraglich (DFI = 5), sehr gering (DFI = 1), gering (DFI = 2), mittelgradig (DFI = 3), hochgradig (DFI = 4), nicht fluoridbedingte Opazität (DFI = 8) und wenn der Zahn fehlte, nicht vollständig durchgebrochen war oder mindestens die Hälfte des Zahnes durch eine Füllung ersetzt, mit einem kieferorthopädischen Band bedeckt oder durch Karies zerstört und daher nicht beurteilbar war (DFI = 9).20Der Wert „fraglich“ wurde auf DFI = 0.5 umkodiert. Eine binäre Fluorose-Variable wurde anhand des zweitstärksten betroffenen Zahns erstellt, falls die beiden am stärksten betroffenen Zähne nicht gleich stark betroffen waren. Fluorose wurde als „ja“ definiert, wenn der zweitstärkste betroffene Zahn einen Wert ungleich null und nicht in die Kategorie „fraglich“ eingeordnet hatte, während Fluorose als „nein“ definiert wurde, wenn der Zahn einen DFI-Wert von 0 oder 0.5 aufwies.21Die DFI-Codes 8 und 9 wurden als nicht messbare Beurteilungen der Fluorose betrachtet und wurden für die Zwecke dieser Studie als fehlende Daten kategorisiert.

Nieren- und Leberparameter

Zu den Nierenparametern gehören die Serumharnsäure (mg/dl), das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin (mg/g) und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) (ml/min/1.73 m²).²Zu den Leberparametern im Serum gehören Gamma-Glutamat-Transferase (U/L), Aspartat-Aminotransferase (U/L), alkalische Phosphatase (IU/L), Alanin-Aminotransferase (U/L) und Albumin (g/dL). Zusätzlich kann der Harnstoff-Stickstoff im Blut (mg/dL) bei erhöhten Werten auf eine eingeschränkte Nierenfiltration und bei niedrigen Werten auf Lebererkrankungen oder Mangelernährung hinweisen.22].

Bei Jugendlichen im Alter von 12–19 Jahren wurde die eGFR mithilfe der CKiD U25-Gleichung geschätzt [23]:

Die CKiD U25-Gleichungen wurden für Personen unter 25 Jahren mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung (CKD) entwickelt.23Diese Gleichungen weisen eine höhere Genauigkeit bei der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) im CKD-Bereich bei Kindern und jungen Erwachsenen auf und bieten somit eine zuverlässigere Grundlage für klinische Entscheidungen.23].

Die Messung des Serumkreatinins erfolgte mittels der Jaffe-Methode (kinetische alkalische Pikratmethode) mit einer Kalibrierung, die auf eine Referenzmethode der Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS) rückführbar ist.24] und unter Verwendung einer enzymatischen Methode [25Bei erwachsenen Studienteilnehmern im Alter von 20–29 Jahren wurde die eGFR mithilfe der CKD-EPI-Gleichung (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) bestimmt. Diese Gleichung wird vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) zur Bestimmung der eGFR bei Erwachsenen ab 18 Jahren empfohlen.26Der Serumharnsäurespiegel (SUA; mg/dL) wurde mittels einer zeitlich abgestimmten Endpunktmethode bestimmt.27Das Nationale Zentrum für Gesundheitsstatistik (NCHS) berechnete das Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR; mg/g) als Urinalbumin (µg/ml) geteilt durch Urinkreatinin (mg/ml), multipliziert mit 100 und auf die nächste Hundertstelstelle gerundet.28Die Albumin-Konzentration im Urin wurde mittels eines Fluoreszenz-Immunoassay-Verfahrens gemessen.29Die Kreatininkonzentration im Urin wurde mittels einer enzymatischen Methode gemessen.30Blutharnstoffstickstoff (BUN; mg/dL) [31, 32Die Konzentration wurde mit einer enzymatischen Leitfähigkeitsmethode bestimmt. Die Aspartat-Aminotransferase-Konzentration (AST; U/L) wurde mit einer enzymatischen Methode gemessen.33] während Alanin-Aminotransferase (ALT; U/L) und alkalische Phosphatase (ALP; IU/L) mit Hilfe einer kinetischen Methode gemessen wurden [34, 35Die Serumalbuminbestimmung erfolgte mittels zeitbasierter und digitaler Endpunktmethoden.36, 37] und Gamma-Glutamyltransferase (GGT; U/L) wurde mittels einer enzymatischen Geschwindigkeitsmethode gemessen [38].

Kovariaten

Wir wählten die Kovariablen a priori anhand ihrer Zusammenhänge mit der Fluoridexposition/dem Fluoridstoffwechsel und der Nieren-/Leberfunktion aus.14Zu diesen Merkmalen zählten Alter, ethnische Zugehörigkeit (nicht-hispanische Weiße, nicht-hispanische Schwarze, nicht-hispanische Asiaten, mexikanische Amerikaner, andere Hispanics, andere ethnische Zugehörigkeit/Mehrrassigkeit), Geschlecht, das Verhältnis des Familieneinkommens zur Armutsgrenze und der Body-Mass-Index (BMI), der als kontinuierliche Variable verwendet wurde. NHANES berechnete den BMI als Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in Metern und rundete ihn anschließend auf eine Dezimalstelle.39NHANES liefert die Gesamteiweißzufuhr in Gramm über einen Zeitraum von 24 Stunden. Dieser Wert wird aus den Ernährungserhebungsdaten der Teilnehmer am ersten Tag abgeleitet und spiegelt die kumulativ aufgenommene Proteinmenge aus allen gemeldeten Lebensmitteln und Getränken wider.40Zur Auswertung der Proteinaufnahme in allen Modellen mit Nieren-/Leberfunktionsparametern wurde ein 24-Stunden-Ernährungsprotokoll verwendet.

Statistische Analysen

Wir führten univariate Analysen von Kovariaten, UF, DF und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion durch. Eine kovariatenbereinigte logistische Regression wurde durchgeführt, um Zusammenhänge zwischen UF-Konzentrationen und DF in einer Teilstichprobe der Teilnehmer zu untersuchen (n = 1,015; gewichtet N = 27,990,302). Um Zusammenhänge zwischen Fluoridbelastung und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion zu untersuchen, wurde eine gewichtete lineare Regression mit Kovariatenbereinigung durchgeführt. Die Annahmen der Normalverteilung, Homoskedastizität und Linearität waren in den Modellen, die Zusammenhänge zwischen Fluoridbelastung (UF und DF) und Zielgrößen wie eGFR, SUA, BUN und Serumalbumin untersuchten, erfüllt. Für andere Zielgrößen, bei denen diese Annahmen verletzt waren, wurde eine natürliche Logarithmus-Transformation angewendet, um die Schiefe zu korrigieren, darunter ACR, ALT, AST, ALP und GGT. In Sensitivitätsanalysen wurde in diesen Modellen auch Serumcotinin (ng/ml) berücksichtigt. Serumcotinin ist ein Biomarker für Nikotinbelastung, der sowohl die Nieren-/Leberfunktion als auch den Fluoridstoffwechsel beeinflussen kann.41, 42Die Bestimmung des Serum-Cotinins erfolgte mittels Isotopenverdünnungs-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie/Atmosphärendruck-Chemischer-Ionisations-Tandem-Massenspektrometrie (ID HPLC-APCI MS/MS) [43Zusätzlich führten wir ergänzende Analysen durch, in denen wir die Zusammenhänge zwischen DF und eGFR (berechnet mit der CKD-EPI-Gleichung) bei Erwachsenen im Alter von 18–29 Jahren (anstatt 20–29 Jahren) und bei Erwachsenen ab 25 Jahren untersuchten. Wir führten außerdem ergänzende Analysen durch, in denen wir die eGFR mithilfe der „Bedside IDMS (Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie)-rückführbaren Schwartz“-Gleichung (d. h. der aktualisierten Schwartz-Formel) berechneten.44, 45Anstelle der CKiD-U25-Gleichung wurde in Modellen, die Zusammenhänge zwischen UF oder DF und der eGFR bei Jugendlichen im Alter von 12–19 Jahren untersuchten, die CKiD-U25-Formel verwendet. Zusätzlich zur Anwendung der CKiD-U25-Formel für Jugendliche im Alter von 12–19 Jahren in den primären Analysen wurde sie auch für Teilnehmer unter 25 Jahren in einer ergänzenden Analyse angewendet. Schließlich wurden in allen primären Modellen Interaktionen der Fluoridexposition mit Geschlecht, dem Verhältnis des Familieneinkommens zur Armutsgrenze, der ethnischen Zugehörigkeit und dem BMI getestet, da diese Variablen die Zusammenhänge zwischen Fluoridexposition und Gesundheitsergebnissen beeinflussen können.46,47,48,49Alle Analysen verwendeten MEC-Gewichte, um die Überrepräsentation von Untergruppen, fehlende Antworten, Stichprobenvariabilität und Poststratifizierung zu korrigieren und so eine generalisierbare Analyse für die US-amerikanische Bevölkerung zu ermöglichen.50Für alle Analysen mit Nieren- und Leberparametern als Ergebnisvariablen wurden die MEC-Gewichte anhand der Ernährungsstichprobe, die die Proteinaufnahme als Kovariate berücksichtigte, nach dem Ansatz von Malin et al. (2019) neu gewichtet.14Die Daten wurden mit STATA MP Version 18.5 und R Version 4.3.2 analysiert.

Die Teilnehmer waren im Durchschnitt 15 Jahre alt (Jugendliche) bzw. 24 Jahre alt (Erwachsene) (siehe Tabelle). 1 (bezüglich der demografischen Merkmale). Die Geschlechterverteilung war ähnlich. Die meisten Teilnehmenden waren nicht-hispanische Weiße; etwa 12 % der Jugendlichen und 13 % der Erwachsenen waren nicht-hispanische Schwarze und 14 % der Jugendlichen und 12 % der Erwachsenen waren mexikanisch-amerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI (Standardabweichung) betrug 24.11 (6.11) kg/m².² für Jugendliche und 27.90 (7.28) kg/m² Bei Erwachsenen betrug die mittlere tägliche Proteinaufnahme (g) bei Jugendlichen 74.66 (40.39), bei Erwachsenen hingegen 88.08 (45.51) (Tabelle 1). 1).

Die mediane (IQR) UF-Konzentration bei Jugendlichen betrug 0.48 (0.48) mg/L. Ungefähr 70 % der Teilnehmenden wiesen eine sehr leichte oder leichte DF auf, während weniger als 2 % der Jugendlichen und 4 % der Erwachsenen mittelschwere oder schwere Formen zeigten. Insgesamt lag die Prävalenz der DF bei Jugendlichen bei etwa 74 % und bei Erwachsenen bei 70 %, wobei die Schweregrade variierten. (Tisch 1). Höhere UF bei Jugendlichen war positiv mit dem Vorliegen von DF assoziiert (OR=1.66, 95%KI: 1.08, 2.54). p=0.024). Deskriptive Statistiken zu Nieren- und Leberparametern sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 2Der mediane (IQR) eGFR-Wert betrug 99.78 (22.91) ml/min pro 1.73 m².² für Jugendliche und 121.29 (21.97) ml/min pro 1.73 m²² für junge Erwachsene.

Zusammenhänge zwischen UF und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion werden in Tabelle 1 dargestellt. 3.

Die Ultrafiltration (UF) korrelierte negativ mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Konkret war jede Erhöhung der UF um 1 mg/L bei Jugendlichen mit einer Verringerung der eGFR um 4.73 ml/min/1.73 m² verbunden.² niedrigere eGFR (B = 4.73, 95% KI: -8.35, -1.12, p=0.010). Höhere UF-Werte waren auch mit höheren Serumharnsäurewerten (mg/dl) assoziiert (B=0.17, 95%-KI: 0.01, 0.33, p(p = 0.040). Die Ergebnisse blieben auch nach Adjustierung für Serumcotinin konsistent (siehe Tabelle S1). Zwischen UF und Leberfunktionsparametern wurden keine signifikanten Zusammenhänge beobachtet. Keine der untersuchten Interaktionen zwischen UF und soziodemografischen Variablen war statistisch signifikant. Die Zusammenhänge zwischen UF und eGFR sowie zwischen DF und eGFR blieben konsistent, wenn die aktualisierte Schwartz-Formel zur Schätzung der eGFR angewendet wurde (Tabelle S2).

Zusammenhänge zwischen DF und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion werden in Tabelle 1 dargestellt. 4.

Das Vorliegen von DF war bei Jugendlichen und Erwachsenen negativ mit der eGFR assoziiert (B = -3.72, 95% KI: -7.10, -0.33, p=0.031) und (B = -3.90, 95%-KI: -6.49, -1.31, p=0.003). Darüber hinaus war das Vorliegen von DF bei Jugendlichen negativ mit dem Harnstoff-Stickstoff-Wert im Blut assoziiert (B = -0.83, 95 %-KI: -1.44, -0.22, p(p = 0.007). Die Zusammenhänge zwischen DF und Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion blieben auch nach Adjustierung für Serumcotinin bestehen (Tabelle S3). Die Zusammenhänge zwischen DF und der eGFR waren im Allgemeinen konsistent, unabhängig davon, ob die CKD-EPI-Formel für Teilnehmer im Alter von 18–29 Jahren, die CKiD-U25-Formel zur Berechnung der eGFR für Teilnehmer unter 25 Jahren oder die CKD-EPI-Formel ausschließlich für Teilnehmer im Alter von 25–29 Jahren angewendet wurde (Tabellen S4–S6). Keine der untersuchten Interaktionen zwischen DF und soziodemografischen Variablen war signifikant.

Diese Studie untersuchte Zusammenhänge zwischen UF-Werten und dem Vorhandensein von DF mit Indikatoren der Nieren- und Leberfunktion in einer national repräsentativen US-amerikanischen Stichprobe von Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Die in dieser Studie beobachteten UF-Werte bei den Jugendlichen waren relativ niedrig und typisch für US-amerikanische Jugendliche.47Im Einklang mit den Ergebnissen anderer Studien war die Prävalenz von DF (von sehr mild bis schwer) hoch und lag bei Erwachsenen bzw. Jugendlichen zwischen 70 % und 74 %.51]; obwohl die meisten Fälle von Fluorose sehr mild oder mild verliefen. Jugendliche mit höherer UF hatten ein höheres Risiko für Zahnfluorose. Andere Studien haben übereinstimmende Ergebnisse geliefert. Beispielsweise wurde in einer Fall-Kontroll-Studie in Indien beobachtet, dass Kinder mit DF tendenziell höhere Fluoridwerte im Urin aufwiesen [52Ebenso wurden höhere Fluoridkonzentrationen im Plasma und im Leitungswasser mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Diabetes mellitus bei Jugendlichen in der NHANES-Studie 2013–2016 in Verbindung gebracht.53].

Höhere UF-Werte und das Vorhandensein von DF waren mit Veränderungen der Nieren- und Leberfunktionsparameter assoziiert. Eine um 1 mg/L höhere UF-Konzentration bei Jugendlichen war mit einer Zunahme der Harnflussrate um etwa 5 ml/min pro 1.73 m² verbunden.² niedrigere eGFR. Darüber hinaus war das Vorliegen einer diabetischen Fibrose mit einer eGFR von etwa 4 ml/min pro 1.73 m² verbunden.² Eine niedrigere eGFR wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet. Die Ergebnisse blieben im Allgemeinen konsistent, auch nach Adjustierung für Serumcotinin, bei Berechnung der eGFR mithilfe der aktualisierten Schwartz-Gleichung bei Jugendlichen sowie bei Untersuchung verschiedener Altersgruppen bei Jugendlichen und Erwachsenen. Obwohl die Bestimmung von Kausalzusammenhängen in Querschnittstudien eingeschränkt ist, zeigten Malin et al. (2019) [14Wir beobachteten außerdem, dass Jugendliche in der NHANES-Studie 2013–2016 mit höheren Fluoridkonzentrationen im Blutplasma tendenziell eine niedrigere eGFR aufwiesen. Würde eine eingeschränkte Nierenfunktion zu einer Fluoridanreicherung im Blut beitragen, wäre zu erwarten, dass eine niedrigere eGFR (d. h. eine geringere Nierenfiltrationsrate) mit einer geringeren Fluoridausscheidung über den Urin einhergeht. Wir beobachteten jedoch das Gegenteil: Jugendliche mit höheren Fluoridkonzentrationen im Urin (UF) wiesen tendenziell eine niedrigere eGFR auf. Dies liefert potenzielle Hinweise darauf, dass die Fluoridexposition zu einer niedrigeren Nierenfiltrationsrate beitragen könnte. Da die Fluoridkonzentration im Urin (DF) eine übermäßige Fluoridexposition während der pränatalen und kindlichen Zahnentwicklung widerspiegelt, legen die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise auch nahe, dass eine übermäßige Fluoridexposition im Mutterleib oder in der Kindheit zu einer niedrigeren Nierenfiltrationsrate im Jugend- oder sogar im jungen Erwachsenenalter beiträgt. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um zu klären, ob diese Zusammenhänge kausal sind oder ob die in dieser Studie beobachteten Zusammenhänge klinisch relevante Reduktionen der eGFR widerspiegeln.

Im Einklang mit dieser Studie haben auch frühere Studien gezeigt, dass eine höhere UF-Konzentration und/oder DF mit einer niedrigeren Nierenfiltrationsrate verbunden war [52, 54Beispielsweise Ando et al. (2001) [54] beobachteten, dass Jugendliche im Alter von 10–15 Jahren in Fluorosegebieten in China im Vergleich zu Menschen in Nicht-Fluorosegebieten in China und Japan niedrigere Konzentrationen an anorganischem Phosphat im Urin sowie höhere UF-Werte aufwiesen. Darüber hinaus ergab eine Studie mit über 1600 Erwachsenen in China, dass höhere UF-Werte querschnittlich mit höheren SUA-, AST- und BUN-Werten assoziiert waren.55Zusätzlich wurde eine Studie von Khandare et al. (2017) durchgeführt [52Eine Studie ergab, dass 8- bis 15-jährige Kinder in endemischen Fluorosegebieten Indiens höhere Serum-ALP- und Kreatininwerte sowie eine erhebliche Reduktion der GFR aufwiesen, was auf Nierenschäden hindeutet. Eine mexikanische Querschnittsstudie mit 374 Kindern im Alter von 5 bis 12 Jahren zeigte jedoch, dass eine höhere Ultrafiltration mit einer höheren eGFR einherging.56Eine prospektive Studie mit 438 Kindern im Alter von 8–12 Jahren in Mexiko-Stadt fand zudem keinen Zusammenhang zwischen Ultrafiltration (UF) und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR); allerdings wurde bei Kindern mit hoher Adipositas ein Trend zu einem Zusammenhang zwischen höherer UF und niedrigerer eGFR beobachtet.46Beide Studien umfassten unterschiedliche Altersgruppen, kleinere Stichprobenumfänge und unterschiedliche Messtechniken zur UF-Detektion und eGFR-Berechnung, was zu diesen Unterschieden in den Ergebnissen beigetragen haben könnte. Im Gegensatz zur vorliegenden Studie verwendeten beide Studien insbesondere spezifisch gewichtskorrigierte UF-Konzentrationen und berechneten die eGFR mithilfe der Kreatinin-Cystatin-C-basierten CKiD-Gleichung oder der Cystatin-C-basierten CKiD-Gleichung von 2012.57, 58].

Wir beobachteten auch niedrigere Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN) bei Jugendlichen mit DF. Während erhöhte BUN-Werte auf eine eingeschränkte Nierenfiltration, bestimmte Ernährungszustände und andere Erkrankungen hinweisen können, können niedrige BUN-Werte auf Mangelernährung oder Lebererkrankungen hindeuten.22Keiner der Zusammenhänge zwischen Fluoridbelastung und anderen Leberparametern war statistisch signifikant. Die für Nierenparameter beobachteten signifikanten Zusammenhänge, im Gegensatz zu den meisten Leberparametern, könnten darauf zurückzuführen sein, dass Fluorid renal ausgeschieden wird und sich in den Nieren stärker anreichert als in der Leber oder anderen Organsystemen.6Tierstudien zeigen übereinstimmend, dass Fluoridbelastung, selbst in niedrigen Konzentrationen, zu Nierenschäden beitragen kann.59, 60Zu den potenziellen Mechanismen für fluoridinduzierte Nierenschäden gehören erhöhter oxidativer Stress, Entzündungen und mitochondriale Dysfunktion [61].

Die vorliegende Studie weist mehrere Stärken auf. Sie nutzte national repräsentative Daten mit einer großen Stichprobe und Gewichtung der Umfrage, wodurch die Ergebnisse auf die US-amerikanische Bevölkerung von Jugendlichen und jungen Erwachsenen verallgemeinert werden können. Durch die Verwendung von UF-Messungen während der Adoleszenz und DF-Messungen in der Adoleszenz und im Erwachsenenalter untersuchten wir zudem die kürzliche Exposition gegenüber niedrigen Fluoridkonzentrationen sowie die chronische Fluoridexposition seit der intrauterinen Entwicklung und der Kindheit. Darüber hinaus berücksichtigten wir in unseren Modellen verschiedene Variablen, die die Fluoridexposition/den Fluoridstoffwechsel sowie die Nieren- und Leberfunktion beeinflussen können. Zusätzlich verwendeten wir objektive Messgrößen der Nieren- und Leberfunktion. Die Studie hat jedoch auch einige Einschränkungen. Erstens war die Teilnehmerzahl begrenzt (n Teilnehmer mit einer eGFR unter 60 ml/min/1.73 m² (≥ 5), die auf eine chronische Nierenerkrankung hindeuteten, wurden von der finalen Analyse ausgeschlossen. Daher konnten wir die klinische Relevanz der Studienergebnisse bei Teilnehmern mit möglicher Nierenerkrankung nicht beurteilen. Zukünftige Studien sollten ältere Erwachsene und Personen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Nierenerkrankung einbeziehen, um die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse besser zu verstehen. Zweitens lieferte NHANES für den Zyklus 2015–2016 keine Messungen des spezifischen Gewichts des Urins, sodass wir die Verdünnung, die die Fluoridkonzentrationsmessungen beeinflussen kann, nicht berücksichtigen konnten. Die Ultrafiltration (UF) kann auch durch die Ernährungsgewohnheiten im Tagesverlauf beeinflusst werden, sodass eine einzelne Urinprobe möglicherweise nicht die typischen täglichen Fluoridbelastungswerte erfasst. Dennoch würde eine Fehlklassifizierung der Exposition eher zu einer Verzerrung der Assoziationen in Richtung Null führen als zu einem Scheinergebnis. Zukünftige Studien mit 24-Stunden-UF-Messungen oder morgendlichen Nüchternproben würden die täglichen Schwankungen der Ernährungs- und Trinkgewohnheiten besser berücksichtigen. Drittens sind die geokodierten Daten in NHANES nicht öffentlich zugänglich. Daher konnten wir nicht untersuchen, ob sich die Zusammenhänge zwischen UF oder DF und der Nieren- oder Leberfunktion je nach geografischem Standort unterscheiden. Schließlich senkte der US Public Health Service (USPHS) im Jahr 2015 die empfohlene Fluoridkonzentration im Trinkwasser von 0.7–1.2 mg/L auf 0.7 mg/L.13Während die kommunalen Wasserversorgungssysteme im Allgemeinen zwischen 2016 und 2021 weitgehend den aktualisierten Empfehlungen des USPHS entsprachen [62Einige Regionen benötigten möglicherweise länger, um sich an diese Veränderungen anzupassen. Daher spiegeln die UF-Daten möglicherweise nur teilweise die Fluoridbelastung im Trinkwasser der Gemeinden im zuvor empfohlenen Bereich wider. Darüber hinaus würden die DF-Daten ebenfalls die chronische Fluoridbelastung während der Schwangerschaft und Kindheit in diesem früheren Bereich widerspiegeln.13Zukünftige Forschungen zum Zusammenhang zwischen Fluoridbelastung und Nieren- und Leberfunktion sollten auch Personen einbeziehen, die Leitungswasser mit dem derzeit empfohlenen Fluoridgehalt konsumieren.

Eine chronische Fluoridexposition während der Zahnentwicklung und eine kürzlich erfolgte Fluoridexposition im Jugendalter sind in Querschnittsstudien mit einer geringeren Nierenfiltrationsrate bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen in den USA assoziiert. Zukünftige Studien sollten klären, ob diese Assoziationen kausal sind.

Die Daten sind in einem öffentlichen, frei zugänglichen Repository verfügbar. Alle Daten sind öffentlich zugänglich unter [https://www.cdc.gov/nchs/nhanes].

NHANES:

Nationale Gesundheits- und Ernährungsuntersuchung

Bundesland:

Fluorid im Urin

DF:

Zahnärztliche Fluorose

USA:

USA

eGFR:

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

CKD-EPI:

Epidemiologische Zusammenarbeit bei chronischen Nierenerkrankungen

IDMS:

Isotopenverdünnungs-Massenspektroskopie

ISE:

Ionenselektive Elektrode

IRATB:

Abteilung für anorganische und strahlungsanalytische Toxikologie

LLOD:

untere Nachweisgrenze

DFI:

Deans Fluorose-Index

UNS:

Serumharnsäure

ACR:

Albumin-Kreatinin-Quotient

BRÖTCHEN:

Blutharnstoffstickstoff

GGT:

Gamma-Glutamat-Transferase

AST:

Aspartataminotransferase

ALP:

Alkalische Phosphatase

ALLES:

Alanin-Aminotransferase

NCHS:

Das Nationale Zentrum für Gesundheitsstatistik

BMI:

Körpermassenindex

Wir danken den Teilnehmern und Mitarbeitern der NHANES-Studie 2015–2016, die diese Forschung ermöglicht haben. Unser Dank gilt auch dem Experten für Nephrotoxikologie, der diese Studie beratend begleitet hat.

Diese Arbeit wurde teilweise durch Mittel des National Institute of Environmental Health Sciences (NIH/NIEHS) unterstützt: R00ES031676. Der Geldgeber hatte keinen Einfluss auf die Gestaltung der Studie, auf die Erhebung, Analyse oder Interpretation der Daten, auf das Verfassen des Manuskripts oder auf die Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

Autoren und Zugehörigkeiten

1. Fakultät für Öffentliche Gesundheit und Gesundheitsberufe, Universität von Florida, Gainesville, FL, 32611, USA

   Durdana Khan, Alexandra Mattia, Zhilin Wang und Ashley J. Malin

2. Medizinische Fakultät der Universität von Florida, Gainesville, FL 32610, USA

   Durdana Khan, Zhilin Wang und Ashley J. Malin

Beiträge

DK: Verfassen des Originalentwurfs, Methodik, Recherche, Datenaufbereitung, formale Analyse sowie Überarbeitung und Redaktion. AM: Verfassen des Originalentwurfs, Methodik, Recherche, Datenaufbereitung, formale Analyse sowie Überarbeitung und Redaktion. ZW: Methodik, Recherche, formale Analyse. AJM: Verfassen des Originalentwurfs, Überarbeitung und Redaktion, Betreuung, Einwerbung von Fördermitteln, Ressourcen, Methodik, Konzeptentwicklung.

Korrespondierender Autor

Korrespondenz Ashley J. Malin.

Ethikgenehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Diese Studie wurde als nicht-human eingestuft und war daher von der Prüfung durch das Institutional Review Board der University of Florida befreit (Protokollnummer: NH00042178).

Zustimmung zur Veröffentlichung

Unzutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.