¿La exposición al flúor afecta la función tiroidea? Una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta.

4. Discusión

En esta revisión sistemática y metaanálisis dosis-respuesta sobre la función tiroidea en relación con la exposición al flúor, encontramos un claro patrón de asociación entre el contenido de flúor en el agua potable consumida por los participantes del estudio y sus concentraciones de TSH circulante. Sin embargo, esto ocurrió solo por encima de 2 mg/L de flúor en el agua (2.5 mg/L cuando se consideraron los estudios de mejor calidad), lo que confirma la hipótesis de un patrón de asociación no lineal y dependiente de la dosis, algo que se sugiere que ocurre también para la Efectos Adversos El efecto del flúor en el agua potable sobre el coeficiente intelectual de los niños (Veneri y otros, 2023b). Sin embargo, en el análisis agrupado actual sobre la función tiroidea, la eliminación de los estudios con la calidad metodológica más baja tuvo un impacto limitado en los resultados, lo que sugiere que el efecto de los sesgos en las estimaciones del efecto tiroideo no fue relevante. Esta relación positiva pero no lineal entre la exposición al flúor a través del agua potable y las concentraciones de TSH circulante fue notablemente consistente en los numerosos estudios realizados sobre esta asociación e incluidos en este análisis de dosis-respuesta (Andezhath y otros, 2005; Hosur y otros, 2012; Khandare y otros, 2017, 2018; Kumar et al., 2018; Shaik y otros, 2019; Singh et al., 2014; Wang et al., 2020; Yang et al., 2008; Yasmin y otros, 2013; Zhang et al., 2015; Zulfiqar y otros, 2019, 2020), lo que refuerza aún más la posibilidad de un vínculo causal.

Por el contrario, los estudios sobre la TSH en relación con los biomarcadores de la exposición al flúor, es decir, el flúor urinario y sérico, no arrojaron un patrón de asociación similar al del flúor del agua. La forma de la curva indica una asociación positiva sin umbral que comienza desde los niveles de exposición más bajos y se aplana en el rango de exposición más alto, con la excepción de los estudios de la más alta calidad metodológica basados ​​en el flúor sérico, para los cuales el patrón de asociación fue casi lineal. Estas discrepancias entre la exposición al flúor a través del agua potable y los biomarcadores podrían deberse a diferentes razones, incluido el menor número de estudios disponibles para el flúor sérico, posibles diferencias entre los métodos analíticos utilizados en los estudios incluidos o, lo que es más importante, la menor confiabilidad de los estudios basados ​​en biomarcadores para reflejar la exposición interna real (en particular para el flúor urinario), debido a cambios individuales en la absorción, el metabolismo y la excreción de flúor. Además, evaluar la exposición al fluoruro a través de un determinante de ingesta importante, estable y de largo plazo, como el fluoruro en el agua potable, podría ser más confiable que considerar indicadores más inestables y de corto plazo, como los niveles de fluoruro urinario y sérico.Hall et al., 2023), a menos que se trate de exposiciones muy altas, en cuyo caso los biomarcadores tienden a estar considerablemente asociados con las fuentes ambientales de exposición. De hecho, si bien el nivel de flúor en el agua potable residencial y el consumo de agua tienden a ser sustancialmente estables a lo largo del tiempo, la ingesta de flúor con alimentos, bebidas o productos dentales puede variar considerablemente. Esto puede inducir una clasificación errónea no diferencial de la exposición antecedente cuando se utilizan biomarcadores de corto plazo, lo que sesga las estimaciones de riesgo y efecto hacia la nula. Los factores demográficos como la edad y el sexo, los factores de estilo de vida como el tabaquismo, el consumo de alcohol y el cepillado regular de los dientes, y los factores dietéticos y metabólicos que influyen en la absorción y el metabolismo del flúor también pueden modificar la asociación entre la exposición al flúor (como la que se produce a través del agua potable u otras fuentes) y los biomarcadores como las concentraciones séricas y urinarias de flúor (Kishor y otros, 2023; Maguire y Zohoori, 2013; Riddell y otros, 2021). Esto también se refleja en la correlación nula o baja entre la exposición al flúor y los biomarcadores de flúor que se encuentran en algunos de los estudios (Carwile y otros, 2020; Lavalle-Carrasco et al., 2023; Saad et al., 2022; Zohoori y otros, 2019). En general, las limitaciones de los biomarcadores (a menos que se basen en muestras repetitivas) para reflejar adecuadamente la exposición al fluoruro a largo plazo podrían explicar los diferentes patrones de las asociaciones dosis-respuesta para estudios individuales basados ​​en concentraciones de fluoruro urinario o sérico, en comparación con las curvas dosis-respuesta sustancialmente homogéneas en los estudios sobre los niveles de fluoruro en el agua potable, y los diferentes resultados para los diversos indicadores de exposición dentro de estudios epidemiológicos individuales (Hall et al., 2023; Malin y otros, 2018; Riddell y otros, 2019; Yu y otros, 2018b) al igual que el metanálisis actual. Curiosamente, un patrón de dosis-respuesta comparable al encontrado en nuestro análisis agrupado surgió de un estudio transversal chino (Yu y otros, 2018b) evaluar la relación del agua y el flúor urinario con fluorosis dental, donde se identificó un umbral de poco menos de 1 mg/L de fluoruro en el agua antes de detectar una asociación positiva, mientras que la asociación comenzó ya en las concentraciones más bajas de fluoruro en orina (a partir de 0.01 mg/L). De manera consistente, en un análisis transversal publicado recientemente de un estudio de cohorte en Canadá (Hall et al., 2023), no surgió una asociación lineal entre el fluoruro urinario y el riesgo de hipotiroidismo, mientras que dicha asociación fue positiva con la ingesta de fluoruro a través de bebidas (OR: 1.25; IC del 95%: 0.99-1.57), y particularmente con las concentraciones de fluoruro en el agua potable (OR: 1.65; IC del 95%: 1.04-2.60).

A pesar de la fuerte asociación entre la exposición al fluoruro y la TSH, no pudimos confirmar una asociación tan clara (esperada en sentido contrario) para las hormonas tiroideas circulantes, ya sean totales o libres. Esto podría deberse al número limitado de estudios que impidieron un análisis fiable mediante un modelo no lineal basado en splines, o a la ausencia real de tales efectos, a pesar de que el gráfico de bosque indicó algunos cambios leves, principalmente una disminución, en las concentraciones circulantes de estas hormonas. Además, estos posibles efectos sobre las hormonas tiroideas circulantes deberían apreciarse mejor a nivel individual, particularmente en sujetos caracterizados por una deficiencia sutil de hormonas tiroideas o ubicados en el rango más bajo de dichos niveles, ya que probablemente sean los individuos más susceptibles a los efectos adversos inducidos por el fluoruro en la función tiroidea. Finalmente, no se puede descartar que los diferentes métodos analíticos para las hormonas tiroideas hayan afectado las comparaciones entre estudios.

En lo que respecta al riesgo de enfermedad tiroidea, pudimos recuperar muy pocos estudios para un metanálisis de dosis-respuesta. Los resultados de dichos estudios (Barberio et al., 2017; Day y Powell-Jackson, 1972; Eltom y otros, 1984; Hong et al., 2008; Jooste y otros, 1999; Lathman y Grech, 1967; Peckham y otros, 2015; Siddiqui, 1960; Yang et al., 2008), ya sea en niños o en adultos o en poblaciones mixtas, indicaron en general un riesgo mayor (en algunos casos mucho mayor) de bocio, hipotiroidismo o enfermedades tiroideas en general, con la excepción de las pocas observaciones en la población mixta, que muestran un panorama general muy inconsistente. En general, la evidencia disponible sobre el riesgo de enfermedad tiroidea asociada con la exposición al flúor es demasiado limitada para sacar conclusiones, aunque hay una indicación general de efectos perjudiciales de la exposición a los niveles más altos de flúor que se dieron en los estudios incluidos. Esto también parece respaldado por la plausibilidad biológica, ya que los estudios de laboratorio y en animales han sugerido que la exposición excesiva al flúor puede disminuir la síntesis de la hormona tiroidea y aumentar los niveles de TSH circulante (Skórka-Majewicz y otros, 2020). El flúor puede dañar el funcionamiento adecuado de la tiroides, interfiriendo con la Na/K-ATPasa y con yodotironina desyodasa, alterando las proteínas G sensibles de receptores de hormonas, imitando a la TSH y perjudicando la conversión de T4 en T3, a través de efectos sobre las enzimas que catalizan la desyodación, es decir, las yodotironina desyodasas (Bürgi y otros, 1984; Hong-liang y otros, 2014; Peeters y Visser, 2000; Shashi y Singla, 2013; Skórka-Majewicz y otros, 2020; Saliva, 2016; Strunecka y Strunecky, 2020; Susheela y Toteja, 2018; Waugh, 2019). El flúor también podría dañar las células tiroideas al provocar la hinchazón y desintegración mitocondrial e inducir daños en el ADN y el ARN (Peeters y Visser, 2000; Wei et al., 2022). También puede tener efectos adversos sobre las células tiroideas y la morfología folicular tiroidea, alterando la estructura tiroidea (Liu et al., 2016; Sarkar y Pal, 2014; Yu y otros, 2018a).

Debemos señalar algunas limitaciones de nuestra evaluación. En primer lugar, algunos estudios epidemiológicos no proporcionaron los datos necesarios para evaluar la relación dosis-respuesta entre la exposición al flúor y la función y la enfermedad tiroideas (por ejemplo, solo informaron coeficientes de regresión lineal para la asociación general). En segundo lugar, se sabe que tanto la ingesta excesiva como la deficiente de yodo pueden afectar la función y la morfología tiroideas, así como también podrían interactuar con el flúor al modificar el impacto de ambos elementos (Jiang et al., 2016; Malin y otros, 2018). Sin embargo, en general, no se han abordado estos posibles efectos de confusión e interacciones en los estudios incluidos, con algunas excepciones. Algunos estudios investigaron sujetos con exposición homogénea al yodo, mientras que otros determinaron la exposición al yodo en las mismas categorías de exposición al flúor, la mayoría de los cuales encontraron cambios en la misma dirección de los niveles de yodo y flúor. Solo un estudio (Du et al., 2021) ajustado por yodo urinario en el análisis multivariable, no encontrando asociación entre fluoruro urinario y TSH. Además, hay cierta evidencia de susceptibilidad de las mujeres embarazadas al hipotiroidismo inducido por fluoruro, pero basado en un solo estudio (Hall et al., 2023). Es evidente que se necesitan más datos para investigar mejor la relación entre la exposición al flúor y la función tiroidea y el riesgo de enfermedad, considerando el estado nutricional general en relación con el yodo y otros oligoelementos así como contaminantes ambientales posiblemente asociados con la función y la enfermedad tiroidea (Chamot y otros, 2023; Ge et al., 2023; Kim et al., 2022; Loomba y otros, 2020; Urbano y col., 2022a, 2022b). Adicionalmente, toxicidad por fluoruro En teoría, la influencia de la función tiroidea, el riesgo de enfermedad y la morfología podrían verse potenciadas en individuos con algunas alteraciones funcionales y deterioro de la glándula, o en una etapa temprana de la enfermedad tiroidea, y esa posible mayor susceptibilidad debería investigarse en profundidad en estudios epidemiológicos y clínicos. También se deben tener en cuenta los factores genéticos al evaluar el riesgo de cualquier exposición ambiental, incluido el fluoruro (Chakraborty y otros, 2022; Cui et al., 2018; González-Casamada et al., 2022), y la disponibilidad de datos con referencia a la sobreexposición al flúor y sus efectos sobre la glándula tiroides es lamentablemente muy escasa, limitándose a unos pocos estudios con resultados no concluyentes (Wang et al., 2022; Xu et al., 2022; Zhang et al., 2015). Por último, dado que todos los estudios incluidos son observacionales, no se puede descartar el posible impacto de factores de confusión no medidos, lo que añade cautela a la interpretación de los estudios individuales y de nuestro análisis agrupado. Sin embargo, la mayoría de los estudios parecen haber considerado factores importantes que afectan a los niveles de TSH, como la edad y el sexo (Xing et al., 2021).

Nuestros hallazgos tienen una relevancia considerable para la salud pública dada la importancia de la función tiroidea para la salud humana (incluido el neurodesarrollo cognitivo) y la frecuente presencia de altas concentraciones de flúor en las aguas subterráneas de varias regiones del mundo, como África (Valle del Rift, Tanzania, Kenia y Etiopía), Asia y América. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que alrededor de 260 millones de personas habitan en lugares con niveles excesivos de flúor en el agua potable (>1.5 mg/L) a nivel mundial ( Jha y Tripathi, 2021 ). Nuestros hallazgos también son relevantes para el tema de salud pública de la fluoración del agua para prevenir enfermedades dentales y caries en particular, dadas las incertidumbres y controversias que rodean este tema y la necesidad de una evaluación de riesgos integral de este tipo de intervención ( Till y Green, 2021 ).

En conclusión, nuestra revisión sistemática y metaanálisis de respuesta a la dosis mostró que en los niveles más altos de exposición natural al fluoruro hay efectos perjudiciales sobre la función tiroidea y posiblemente el riesgo de enfermedad tiroidea, cuyo hallazgo más evidente y consistente es un aumento dependiente de la dosis en las concentraciones de TSH asociadas con el consumo de agua potable por encima de 2.5 mg/L de fluoruro.