La salud bucal es un componente integral de la salud infantil, ya que influye en la nutrición, el crecimiento, el desarrollo y la calidad de vida. 1 , 2 La caries dental es muy prevalente y afecta a casi la mitad de los niños en edad preescolar a nivel mundial y a más del 40 % de los niños estadounidenses de entre 2 y 19 años. 2 , 3 La caries no tratada puede causar dolor, infección, pérdida de dientes y complicaciones, como el absentismo escolar 4 y costos sustanciales de atención médica. La caries severa de la primera infancia (S-ECC) es particularmente agresiva y costosa, 5 y a menudo requiere tratamientos repetidos bajo anestesia general, con riesgos, gastos y posibles efectos neurológicos adicionales. 2
A pesar de esta importante carga, muchos niños —especialmente aquellos en comunidades desatendidas— tienen acceso limitado a la atención dental, pero interacciones más frecuentes con profesionales médicos. 6 Los pediatras y los médicos de atención primaria son socios clave en la detección, prevención y tratamiento de la caries. 1 , 7 El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. recomienda el barniz de flúor tópico y la suplementación dietética con flúor para la prevención de la caries en la atención primaria, 8 citando evidencia insuficiente para otras intervenciones.
El fluoruro de diamina de plata (SDF) al 38%, asequible y de fácil aplicación, se ha consolidado como un prometedor agente para detener la caries. 9 , 10 La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó el SDF en su lista de medicamentos esenciales en 2021. 11 El SDF se ha utilizado internacionalmente desde la década de 1970 para detener la caries y reducir la sensibilidad. En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el SDF en 2014 para la hipersensibilidad en adultos; su uso para la caries (incluida la pediatría) no está autorizado. No obstante, tanto la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) como la Academia Estadounidense de Odontología Pediátrica (AAPD) han publicado guías sobre el SDF, 12 , 13 y su uso pediátrico ha aumentado, especialmente después de la COVID-19. 14 El SDF se incorporó a los entornos médicos con un código de procedimiento específico en 2023 y su inclusión en la capacitación de Smiles for Life. 15
El SDF al 38% promueve la remineralización, inhibe la actividad microbiana y endurece el tejido cariado, deteniendo la caries con una tinción oscura característica. 16 Las revisiones sistemáticas informan tasas de detención de caries del 60% al 90% después de aplicaciones repetidas, lo que respalda las recomendaciones de las guías. 17 , 18 Sin embargo, una revisión Cochrane de 2024 destaca la baja certeza de la eficacia del SDF en la dentición primaria, 19 con datos limitados para niños menores de 3 años con S-ECC y ninguno de poblaciones de EE. UU. En 2016, la FDA otorgó al SDF el estatus de terapia innovadora para la detención de caries, lo que motivó ensayos en niños con S-ECC. Este ensayo clínico aleatorizado (ECA) fue diseñado para respaldar una declaración de la FDA sobre el fármaco para la detención de caries en esta población. El objetivo principal fue la eficacia a los 6 meses de una aplicación de SDF para detener las lesiones de dentina de caries cavitadas activas en dientes vitales. Los resultados secundarios incluyen la detención de la lesión a los 3 meses y a los 8 meses después de la reaplicación a los 6 meses, y el dolor de la lesión a los 6 meses y a los 8 meses o antes. También se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud bucal y la satisfacción y aceptabilidad del tratamiento (informado en otra parte). 20
Financiado por el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR), este ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, ciego y controlado con placebo comparó dos grupos paralelos: SDF (Advantage Arrest; Elevate Oral Care) frente a placebo (agua desionizada con colorante azul 1; Elevate Oral Care) durante 8 meses.
La hipótesis de que el SDF es superior al placebo se probó midiendo los cambios en la dureza de la dentina utilizando los criterios del Sistema Internacional de Detección y Evaluación de Caries (ICDAS), centrándose en las lesiones cavitadas (ICDAS 5: menos de la mitad de la superficie o 6: la mitad o más de la superficie). 21 El producto de estudio se aplicó al inicio y a los 6 meses, con visitas presenciales al inicio, a los 3 meses, a los 6 meses y a los 8 meses (más o menos 10 días). Los eventos adversos (EA), los eventos adversos graves (EAG) y los problemas imprevistos (PI) se evaluaron presencialmente dentro de las 48 horas posteriores a la aplicación durante las visitas presenciales y los controles intermedios aproximadamente a los 1.5 meses, 4.5 meses y 7 meses.
Cada centro utilizó dos o más dentistas calibrados con calibración anual entre centros del ICDAS; se requirió una fiabilidad superior a 0.75 (ICDAS) y superior a 0.70 (tanto para la dureza de la lesión [blanda frente a dura] como para el color [amarillo/marrón frente a negro]). El estudio siguió las directrices de notificación de los Estándares Consolidados para la Notificación de Ensayos Clínicos ( CONSORT ), fue aprobado por el comité de revisión institucional de WCG y obtuvo el consentimiento informado por escrito; un comité de monitorización de la seguridad de los datos (DSMB) designado por el NIDCR supervisó la integridad del ensayo. El ensayo se registró en ClinicalTrials.gov ( NCT03649659 ). Véase el Suplemento 1 para el protocolo del ensayo.
Entre 2018 y 2022, los equipos de la Universidad de Michigan, la Universidad de Nueva York y la Universidad de Iowa reclutaron niños de 12 a 71 meses de edad a través de consultorios médicos/dentales privados y clínicas académicas, Head Start, preescolares y en línea. Los niños reclutados en línea completaron evaluaciones y recibieron tratamiento en una clínica participante conveniente. En Michigan e Iowa, los niños reclutados en persona fueron evaluados y tratados en el mismo lugar. En Nueva York, los niños reclutados en escuelas completaron visitas en una clínica dental académica. Los requisitos de elegibilidad incluían caries dental de la primera infancia (S-ECC), una o más lesiones cavitadas blandas accesibles (ICDAS 5-6) aptas para SDF y cooperación suficiente. Se incluyó a niños con discapacidades del desarrollo o intelectuales si cumplían con otros criterios.
Los padres/tutores legales (mayores de 18 años) o los menores emancipados debían dar su consentimiento; los niños en hogares de acogida estaban excluidos. Los padres/tutores debían cumplir con los procedimientos y saber leer inglés, español o mandarín.
Los criterios de exclusión incluyeron dolor por caries; exposición pulpar; evidencia de infección pulpar (absceso, fístula, inflamación); movilidad dental no exfoliativa; ulceración gingival o perioral, absceso o estomatitis; alergia o sensibilidad a la plata/metales pesados; incapacidad prevista para cumplir con los protocolos; enfermedades o afecciones crónicas específicas (osteopenia, osteoporosis, enfermedad renal crónica, amelogénesis o dentinogénesis imperfecta, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipocalcemia); o uso continuo de glucocorticoides crónicos, anticonvulsivos, quimioterapia o bisfosfonatos.
Aleatorización e intervención
Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir SDF al 38 % o placebo, estratificados por centro de estudio, utilizando bloques aleatorios de tamaño 4/6 generados por SAS versión 9.4 (SAS Institute). La aleatorización se realizó a nivel individual tras la confirmación de la elegibilidad. El enmascaramiento se realizó mediante ampollas monodosis idénticas codificadas con el mismo color de líquido. Un bioestadístico no enmascarado generó las asignaciones; el bioestadístico del proyecto (GE) permaneció enmascarado hasta el cierre de la base de datos.
Tras la aleatorización, se aplicó SDF/placebo sin eliminar la caries. Las lesiones se limpiaron (con cepillo de dientes/microcepillo), se secaron (con algodón/gasa) y se trataron durante aproximadamente 10 segundos con un aplicador estandarizado, para luego secarlas con un paño absorbente. No se administró barniz de flúor ni ningún otro fluoruro tópico el día del tratamiento. Higienistas capacitados aplicaron el producto, de forma independiente de los examinadores enmascarados, para mantener el cegamiento.
En cada visita, se evaluó la dureza de todas las lesiones cavitadas mediante exámenes de tejidos blandos de toda la boca y la escala ICDAS. El resultado principal (dureza de la lesión) se evaluó independientemente del color. Se realizó un seguimiento de los eventos adversos, los eventos adversos graves y las complicaciones en cada visita y contacto intermedio.
La detención de las lesiones cavitadas se evaluó utilizando los criterios de actividad ICDAS II. El criterio de valoración principal fue la proporción de lesiones del ensayo detenidas a los 6 meses después de una aplicación. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la detención a los 3 meses y a los 8 meses después de una segunda aplicación a los 6 meses. La detención fue binaria (sí/no) a nivel de lesión. Los dientes del estudio con dolor, exposición pulpar, movilidad anormal o infección se abandonaron prematuramente y se derivaron; las lesiones en estos dientes se consideraron fracasos. Los eventos adversos se registraron desde el consentimiento hasta los 7 días posteriores al ensayo y los eventos adversos graves se registraron hasta los 30 días.
El dolor dental se evaluó utilizando el Cuestionario de Malestar Dental (DDQ) validado, informado por los padres o tutores, para niños menores de 5 años. 22 Este incluye un ítem sobre la frecuencia y el momento del dolor de muelas (0 = ninguno) y 8 ítems sobre comportamientos relacionados con caries o dolor de muelas, con puntuaciones de 0 = nunca, 1 = a veces y 2 = a menudo (suma de 0 a 16; mayor = peor). Los niños con una puntuación DDQ de 1 o superior se sometieron a un examen clínico para confirmar el dolor dental durante la prueba; cualquier dolor dental posterior a la línea de base se registró como dolor por lesión durante la prueba.
Tamaño de muestra y análisis estadístico
El objetivo de inscripción fue de 1144 (80% de potencia para detectar 55% vs 45% de arresto a ??=?.001), teniendo en cuenta el agrupamiento (participante como grupo con múltiples lesiones; correlación intraparticipante 0.5) y una regla de detención temprana por análisis intermedios después de que aproximadamente la mitad de la muestra completara la visita de 6 meses (límites de Lan-Demets O'Brien-Fleming) 23 con umbrales de eficacia/futilidad. Los cálculos utilizaron la versión 6 de East (Cytel). Se proporcionan detalles adicionales en el plan de análisis estadístico ( Suplemento 2 ).
Tras un análisis intermedio positivo, el DSMB/NIDCR aprobó la finalización anticipada por eficacia (septiembre de 2022) y el número final de participantes inscritos fue de 830. 24 Los participantes ya inscritos pudieron completar el seguimiento.
Según los requisitos de la FDA, las pruebas entre grupos utilizaron un ??=?.001 para el arresto a los 6 meses (principal) y para la estrategia de prueba jerárquica de los 2 resultados secundarios, arresto a los 8 meses seguido de dolor a los 8 meses si el arresto a los 8 meses era significativo. El cambio intragrupo preespecificado de 3 meses a 6 meses utilizó un nivel de significancia menos estricto de .05. El arresto a los 3 meses y el dolor a los 6 meses fueron resultados exploratorios. La imputación múltiple abordó los datos faltantes; 25 conjuntos de datos imputados se analizaron y combinaron utilizando métodos estándar ( Suplemento 2 ).
La detención entre grupos a los 6 meses se analizó mediante un modelo de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) con enlace logit, ajustando por sitio; las lesiones fueron la unidad de análisis con agrupamiento de múltiples lesiones dentro de un participante. Modelos GEE similares analizaron la detención a los 3 y 8 meses, así como el dolor de la lesión en o antes de las visitas de los 6 y 8 meses. Un GEE binario longitudinal incorporó correlaciones dentro de los participantes entre lesiones y puntos temporales (3 y 6 meses). No se realizaron pruebas estadísticas para los resultados de los eventos adversos. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.4 (SAS Institute).
Desde septiembre de 2018 hasta septiembre de 2022, se aleatorizaron 830 participantes ( Figura ): 414 en el grupo SDF (976 lesiones) y 416 en el grupo placebo (1011 lesiones); todos se incluyeron en los análisis por intención de tratar. La COVID-19 afectó el seguimiento ( Figura ); la pérdida fue del 29.6%, incluyendo un 9.8% afectado en la visita final. Los participantes eran diversos, de 1 a 6 años de edad con alta experiencia de caries (media [DE] dientes cariados, perdidos y obturados [dmft] (ICDAS ?1), 11.36 [4.56]; rango, 1-23). El índice dmft resume la experiencia de caries en los 20 dientes primarios. Un dmft medio de 11 indica aproximadamente 11 de 20 dientes primarios afectados (alta carga de enfermedad). Las características y comportamientos basales se resumen en la Tabla 1 y la Tabla electrónica 1 en el Suplemento 3 . Todos los examinadores cumplieron y mantuvieron los umbrales de calibración anuales para las puntuaciones ICDAS, la dureza de las lesiones y el color.
La mayoría de los niños recibieron tratamiento para todas las lesiones del estudio en cada visita con una sola ampolla/dosis (Tabla electrónica 2 en el Suplemento 3 ). El grupo SDF tuvo proporciones significativamente más altas de lesiones detenidas que el grupo control en todas las visitas (3 meses, 6 meses y 8 meses) ( Tabla 3 ). En esta cohorte de alto riesgo de caries, a los 6 meses después de una aplicación, el 22.6% (IC del 95%, 15.3%-31.8%) de las lesiones del grupo control se detuvieron de forma natural, mientras que el 54.0% (IC del 95%, 43.1%-64.6%) se detuvieron en el grupo SDF. La detención de la lesión en el grupo de control se mantuvo sin cambios entre los 3 y los 6 meses (odds ratio [OR], 1.21; IC del 95 %, 0.93-1.58; P = 0,15), mientras que la detención en el grupo SDF disminuyó leve pero significativamente entre los 3 y los 6 meses (OR, 0.83; IC del 95 %, 0.69-1.00; P = 0,05) y la disminución absoluta fue inferior al 5 %.
Los análisis exploratorios concluyeron que, a los 6 meses, las lesiones posteriores se detuvieron menos que las lesiones anteriores (25.8 % frente a 41.6 %; OR: 0.49; IC del 95 %: 0.35-0.67). Además, a los 8 meses, las lesiones ICDAS 5 basales tuvieron tasas de detención más bajas que las lesiones ICDAS 6 (24.7 % frente a 31.3 %; OR: 0.72; IC del 95 %: 0.52-0.98), las lesiones posteriores tuvieron un porcentaje de detención más bajo que las lesiones anteriores (20.2 % frente a 37.1 %; OR: 0.43; IC del 95 %: 0.30-0.61), y los sitios difirieron (Universidad de Iowa: <14.9 %; Universidad de Michigan: <30.2 %; Universidad de Nueva York: <43.1 %).
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a la presencia de dolor en la lesión en o antes de las visitas de seguimiento de 8 meses o 6 meses ( Tabla 3 ). Se informaron EA en 196 participantes (47.3%) en el grupo SDF y 180 (43.3%) en el grupo placebo. La Tabla 4 resume los EA, los EA graves y los UP. La mayoría de los EA fueron de gravedad leve a moderada; 4 EA (0.6%) fueron graves. Los EA relacionados con el tratamiento fueron similares entre los 2 grupos (SDF = 22.9%; placebo = 22.2%), al igual que las tasas de interrupción debido a EA (7.5% para ambos grupos).
En este ECA, evaluamos la eficacia y seguridad del SDF al 38 % en niños pequeños con caries de la primera infancia en diversos entornos, incluidos los médicos, dentales y escolares. De acuerdo con los estudios realizados en escuelas,<sup> 25 , 26 </sup> el SDF también puede ser viable en atención primaria debido a que su aplicación es breve y no invasiva. La generalización depende de que los equipos de atención primaria identifiquen de manera confiable las lesiones cavitadas elegibles, con el apoyo de capacitación, protocolos y vías de derivación.
Nuestros resultados demuestran que el SDF al 38% confiere beneficios sustanciales, estadísticamente y clínicamente significativos a niños pequeños con alto riesgo de caries. El estudio se diseñó para cumplir con los requisitos de la FDA para la solicitud de aprobación de un fármaco para detener la caries. En Estados Unidos, los productos de flúor de venta libre se regulan como medicamentos para la caries dental,<sup> 27</sup> mientras que la mayoría de los productos profesionales de flúor de alta concentración, incluidos el SDF al 38% y el barniz de flúor al 5%, se comercializan como dispositivos médicos para el tratamiento de la hipersensibilidad dentinaria en adultos. Por lo tanto, su uso para la caries, especialmente en niños, no está autorizado.
Una revisión Cochrane de 2024 encontró evidencia de baja certeza sobre el uso de SDF en la dentición primaria, 19 y datos limitados en niños menores de 3 años con caries de la primera infancia grave (S-ECC), particularmente en poblaciones de EE. UU. Desde que el SDF al 38 % estuvo disponible en EE. UU. en 2014, varios productos de SDF y un producto de nanopartículas de plata han sido aprobados por la FDA para la hipersensibilidad. La aprobación del SDF específicamente para detener la caries en niños pequeños representaría una innovación importante para facilitar una atención dental segura, eficaz y centrada en la persona, lo que refuerza la justificación de este ensayo clínico aleatorizado (ECA). 28
Para abordar la ética de los ensayos clínicos aleatorizados pediátricos, los niños fueron conectados a un centro dental para recibir atención continua. Otros productos tópicos de fluoruro de aplicación profesional no están aprobados por la FDA para el tratamiento de caries ni para uso pediátrico y no se ha demostrado que detengan las lesiones cavitadas 29 , 30 ; por lo tanto, no podían servir como controles según las directrices de la FDA. La corta duración del ensayo (8 meses) y la provisión de citas urgentes de forma inmediata contribuyeron a la seguridad de los participantes. El criterio de valoración principal exigido por la FDA a los 6 meses se alinea con los intervalos de los exámenes dentales de rutina. La literatura indica que las tasas de detención pueden mejorar con aplicaciones repetidas en niños mayores, 17 por lo que se evaluó el impacto de una segunda aplicación en la visita de los 6 meses, extendiendo el seguimiento a 8 meses. El período de estudio se consideró éticamente apropiado dados los tiempos de espera a menudo prolongados para la anestesia general en los entornos dentales hospitalarios, 31 una vía común para los niños con caries dental de la primera infancia. Ocho meses también se superponen con la duración de un año escolar, lo que facilita el seguimiento regular. Los contactos presenciales e intermedios mantuvieron la participación aproximadamente cada 2 meses. El seguimiento de seguridad posterior a la aplicación incluyó una evaluación presencial de 24 a 48 horas, superando los estándares de seguridad de la mayoría de los estudios previos, que generalmente se basaban en los informes de los padres o participantes. La seguridad sigue siendo primordial en la investigación pediátrica, y no se registraron diferencias en los eventos adversos entre los grupos, lo que concuerda con estudios previos que respaldan un uso clínico más amplio del SDF en niños pequeños.
El producto SDF evaluado fue la única formulación al 38% disponible en los EE. UU. en ese momento. Los datos toxicológicos preclínicos y los ensayos previos en humanos confirmaron la seguridad y eficacia para el tratamiento de la hipersensibilidad dentinaria en adultos y los estudios farmacocinéticos pediátricos respaldaron aún más la realización de este ensayo. 32 , 33 La evidencia sobre la detención natural de la caries en esta población de alto riesgo es limitada. Investigaciones previas en niños preescolares con ECC demostraron que el promedio de recuentos de lesiones detenidas en el grupo SDF fue de 1.5 a 2.6 veces mayor que en los controles, 9 , 10 guiando nuestra proporción conservadora del tamaño de la muestra. La detención en nuestra muestra (aproximadamente 50% después de 1 o 2 aplicaciones) superó los informes para niños de 1 a 3 años fuera de los EE. UU. (21% a los 6 meses después de la primera aplicación; 35% después de la segunda aplicación), 30 pero se mantuvo más baja que en niños preescolares mayores (64 a 84%, hasta 90% con tratamientos semestrales/combinados). 34 La menor eficacia en niños pequeños puede deberse a factores como la escasa cooperación para mantener seca la cavidad durante la aplicación y a hábitos de higiene bucal deficientes (por ejemplo, la alimentación nocturna con biberón y el retraso en el cepillado dental). 30
Nuestros datos no demostraron una mejora incremental en las tasas de detención después de una segunda aplicación de SDF. Tampoco encontramos diferencias significativas en el dolor entre SDF y placebo a los 6 u 8 meses, posiblemente porque no todas las lesiones se detuvieron en esta población de alto riesgo. El momento de reaplicación coincidió con las guías, 12 , 18 y el intervalo de 2 meses entre la segunda dosis y la evaluación final debería ser suficiente, dado que la detención de la lesión generalmente se manifiesta dentro de 2 a 3 semanas después del tratamiento. 32 Los datos de nuestro estudio de 3 meses confirmaron la detención temprana. Sin embargo, los esquemas de aplicación más frecuentes pueden ser beneficiosos en poblaciones de alto riesgo. Un estudio canadiense reciente 35 observó tasas de detención casi completas en los grupos de intervalo de reaplicación de 1 y 4 meses, pero la detención más baja con un intervalo de 6 meses. El protocolo del estudio actual incorporó medidas para minimizar el sesgo y mantener la calidad de los datos; por ejemplo, la dureza y el color se evaluaron por separado porque el color es un marcador de detención imperfecto. En trabajos anteriores, Chu et al. 9 encontraron que, si bien el 100% de las lesiones tratadas con SDF se oscurecieron, también lo hizo una proporción significativa de las lesiones tratadas con barniz de fluoruro y las no tratadas.
Incluso sin intervención, alrededor del 20% de las lesiones en el grupo de control se detuvieron de forma natural. Los ensayos con placebo/sin tratamiento con SDF muestran que se produce una detención espontánea. 9 , 10 Además, el control de caries no restaurativo —en el que las lesiones se abren mecánicamente para favorecer la autolimpieza— ha demostrado eficacia en la detención de caries cavitadas. 36 , 37 De acuerdo con trabajos previos, la detención fue mayor para las lesiones anteriores y más avanzadas, probablemente debido a un acceso más fácil para la higiene. 38 Es probable que estos factores anatómicos contribuyan a la eficacia sostenida del SDF y de intervenciones similares.
A pesar de estos resultados alentadores, es necesario reconocer varias limitaciones. En primer lugar, la muestra del estudio, si bien diversa, no es representativa de todos los grupos pediátricos de EE. UU. En segundo lugar, aunque suficiente para los criterios de valoración principales, la duración del ensayo no permite evaluar los posibles efectos a largo plazo. En tercer lugar, la pandemia de COVID-19 contribuyó a la pérdida de seguimiento; sin embargo, esto se mitigó mediante el análisis por intención de tratar. Se tomaron medidas para reducir el sesgo, pero el cambio de color asociado al SDF pudo haber comprometido ocasionalmente el enmascaramiento. Si bien el ensayo se centró en datos para una solicitud de aprobación de la FDA para detener la caries, futuras investigaciones deberían abordar intervalos de seguimiento alternativos, evaluar la detención de lesiones no cavitadas por superficie, evaluar los efectos preventivos y dilucidar los resultados mecanicistas y específicos de la población. Además, la alta tasa de lesiones no detenidas en esta cohorte de alto riesgo subraya la necesidad de utilizar SDF junto con otras estrategias preventivas, en lugar de depender únicamente de él.
Este ensayo clínico en niños pequeños con caries de la primera infancia (S-ECC) demostró que el fluoruro de diamina de plata (SDF) al 38 % logra una tasa de detención de la caries superior al doble que la del placebo, lo que representa una diferencia estadísticamente y clínicamente significativa, sin efectos adversos duraderos tras una o dos aplicaciones. Los datos también sugieren que, dado que no todas las lesiones se detienen y no existen diferencias en el dolor, es necesario un seguimiento exhaustivo de estos niños. Estos resultados justifican la designación de Terapia Innovadora por parte de la FDA y proporcionan datos esenciales que respaldan la evaluación de la aprobación del SDF para la detención de la caries en niños de 1 a 6 años con S-ECC.
