Exposición prenatal al flúor y resultados del embarazo en dos cohortes de embarazadas en Estados Unidos.

Estudio original completo en línea en
https://academic.oup.com/ije/article/55/5/dyag177/8768834

Introducción

En Estados Unidos, desde 1945 se ha añadido flúor al suministro de agua potable de las comunidades para promover la salud dental. Debido al aumento del consumo de líquidos, las mujeres embarazadas han sido identificadas como una subpoblación potencialmente sensible al flúor.1], sin embargo, el efecto de la exposición prenatal al fluoruro en los resultados del embarazo no ha sido suficientemente estudiado. Estudios previos realizados en mujeres embarazadas que vivían en zonas con agua fluorada muestran que los fetos están expuestos al fluoruro. en el útero de sangre del cordón umbilical [2] y líquido amniótico [3, 4], y el consumo de flúor en la primera infancia puede afectar negativamente al neurodesarrollo en los niños [5-7]. Muchos resultados adversos del embarazo, como el parto prematuro (PTB) y el bajo peso para la edad gestacional (SGA), están en el camino hacia el retraso del neurodesarrollo infantil [8, 9], lo que subraya la necesidad de evaluar si el flúor está asociado con los resultados del embarazo.

Sin embargo, existe evidencia limitada y contradictoria sobre si en el útero La exposición al fluoruro afecta los resultados del parto o las complicaciones del embarazo. Por ejemplo, un estudio en Suecia encontró un mayor riesgo de recién nacidos grandes para la edad gestacional (LGA) entre las mujeres embarazadas con niveles más altos de fluoruro en la orina.10]. De manera similar, un estudio en California encontró que un mayor nivel de fluoruro en el agua se asoció con un mayor peso al nacer, un mayor riesgo de LGA y macrosomía fetal, aunque las asociaciones fueron pequeñas [11]. En contraste, un estudio que utilizó la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. (NHANES), una encuesta representativa a nivel nacional de adultos y niños que incluye entrevistas y recolección de muestras biológicas, encontró que un mayor nivel de fluoruro en el agua durante el embarazo se asoció con un mayor riesgo de bajo peso al nacer [12]. En India, los investigadores encontraron 8.7 veces más probabilidades de parto prematuro y 10.6 veces más probabilidades de bajo peso al nacer entre las madres con niveles de fluoruro sérico >1 ppm [13], y los investigadores en Senegal encontraron un mayor riesgo de bajo peso al nacer entre las madres con fluorosis dental y aquellas que consumieron agua de pozo durante el embarazo en áreas de contaminación endémica por fluoruro [14]. Un estudio en México encontró asociaciones diferenciales con el peso al nacer dependiendo del momento de la exposición durante el embarazo [15]. Por otro lado, en Massachusetts, los investigadores encontraron una asociación protectora de los efectos conjuntos de la fluoración del agua y la limpieza dental sobre el riesgo de PTB [16], mientras que un estudio en Canadá que midió el fluoruro urinario, la fertilidad, el parto prematuro y el bajo peso al nacer para la edad gestacional no encontró ninguna asociación [17Estos resultados mixtos motivan investigaciones adicionales, prestando mayor atención a los posibles mecanismos, la dosis y el momento de la exposición.

Aunque la evidencia epidemiológica en EE. UU. es limitada, algunos estudios sugieren posibles mecanismos que vinculan la exposición al flúor con resultados adversos en el embarazo. Por ejemplo, los altos niveles de flúor en el agua se han relacionado con la hipertensión [ 18 ] y otros resultados cardiovasculares adversos [ 19 ], que pueden aumentar la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, lo que lleva a resultados adversos en el parto [ 20 , 21 ]. La exposición al flúor también puede alterar los niveles de hormonas tiroideas [ 22-24 ]. Muchos otros disruptores endocrinos se han relacionado con resultados adversos en el parto debido al papel clave de las hormonas en la regulación de los procesos normales de gestación y parto [ 25 , 26 ].

En este estudio, evaluamos si la exposición prenatal al flúor afecta los resultados del parto y la diabetes gestacional en dos lugares donde el agua se fluoriza al nivel de 0.7 mg/l recomendado por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos. También analizamos si la reducción de la exposición prenatal al flúor disminuiría el riesgo de resultados adversos en el embarazo.

Datos y métodos

Este estudio utilizó dos cohortes de embarazadas: la cohorte Chemicals in Our Bodies (CiOB), con sede en el Área de la Bahía de San Francisco, California, y la cohorte Illinois Kids Development Studies (IKIDS), con sede en Champaign-Urbana, Illinois. Ambas cohortes reclutaron a mujeres embarazadas y recolectaron muestras de orina de las participantes durante el segundo trimestre.

Sustancias químicas en nuestro cuerpo

Las participantes eran elegibles para su inclusión en la cohorte CiOB si eran mujeres embarazadas de habla inglesa o española pertenecientes a la población de pacientes prenatales del Hospital General Chan-Zuckerberg de San Francisco y de los hospitales Moffitt Long o Mission Bay de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) Mission Bay. Las participantes debían tener al menos 18 años y estar en el segundo trimestre de embarazo (entre las 13 y las 27 semanas) para ser elegibles. Se recolectaron muestras de orina puntuales durante la visita de estudio del segundo trimestre y se congelaron a -80 °C hasta la medición del fluoruro.

Estudio de Desarrollo Infantil de Illinois (IKIDS)

Las participantes eran elegibles para la cohorte IKIDS si recibían atención prenatal en Carle Physician Group o Christie Clinic en Champaign-Urbana, Illinois. Las participantes fueron reclutadas en su primera cita prenatal, y se recolectó la primera orina de la mañana de las participantes durante el primer, segundo y tercer trimestre. La orina se congeló a -80 °C hasta la medición de fluoruro. Se proporcionan detalles adicionales sobre CiOB y los métodos de reclutamiento de IKIDS en otra publicación [ 27 ]. Los Comités de Ética Institucionales de la UCSF (10–00861), UC Berkeley (2010–05-04) y la Universidad de Illinois (IRB24-0727) aprobaron este estudio, y todas las participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

Incluimos a todos los participantes con una medición de fluoruro en orina, lo que dio como resultado un tamaño de muestra de 949; 598 eran de CiOB y 351 de IKIDS.

Medición de fluoruro

El fluoruro urinario de ambas cohortes se midió mediante un electrodo selectivo de iones (ISE) en el Laboratorio de Química Inorgánica y Nuclear del Centro Wadsworth del Departamento de Salud del Estado de Nueva York. En resumen, se utilizó un medidor Orion Star A214 con un electrodo combinado de iones fluoruro Thermo Scientific (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA). Se estableció una curva de calibración de cinco puntos con estándares de calibración diluidos a partir de una solución estándar de fluoruro trazable al Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST). Las muestras de orina se descongelaron a temperatura ambiente y se mezclaron en un agitador de laboratorio durante 1 hora. Después de descongelar y mezclar a temperatura ambiente, una alícuota de 1 ml de orina se diluyó con 1 ml de una solución tampón de ajuste de fuerza iónica total (TISAB) en un tubo de polipropileno de 8 ml y luego se colocó en un agitador de laboratorio durante 30 minutos para permitir una mezcla completa. Se analizaron dos niveles de concentración de materiales de control de calidad (CC) a base de orina con cada lote de muestras de orina, así como un blanco de reactivo. Durante el análisis, cada muestra de orina se colocó en un agitador magnético para asegurar una mezcla continua. El tiempo de análisis fue de 2 minutos por muestra. El Centro Wadsworth es uno de los tres laboratorios del Programa de Análisis de Exposición a la Salud Humana (HHEAR) financiados por los NIH, especializado en el análisis dirigido de muestras biológicas. El laboratorio sigue todos los protocolos de control de calidad (CC) del HHEAR. El control de calidad externo se supervisó mediante la participación satisfactoria en el programa de pruebas de aptitud (PT) (PCI) operado por el Instituto Nacional de Salud Pública de Quebec (INSP), el Centro de Toxicología de Quebec (CTQ) y el Programa Alemán de Garantía de Calidad Externa (G-EQUAS) para oligoelementos. El sesgo entre el valor medido (es decir, informado) y el valor asignado fue < ±15 % para todas las muestras. La precisión del método, expresada como desviación estándar relativa porcentual (%RSD), se estimó utilizando datos de control de calidad interno y fue del 4.3 % y del 2.4 % para los niveles bajo (2.17 mg/l) y alto (7.50 mg/l), respectivamente. El límite de detección (LOD) del método fue de 0.049 mg/l. El método se validó periódicamente durante el estudio utilizando muestras de PT archivadas proporcionadas por CTQ.

Resultados del embarazo

La edad gestacional al momento del parto, el peso al nacer, el sexo fetal y los diagnósticos de diabetes gestacional se extrajeron del expediente médico de la participante. Analizamos la edad gestacional al nacer en semanas completas, el peso al nacer en gramos y el peso al nacer específico por sexo para las puntuaciones z de la edad gestacional utilizando una referencia poblacional [ 28 ]. Cada uno de estos se analizó de forma continua. También examinamos el parto prematuro (parto <37 semanas de gestación), el bajo peso para la edad gestacional (PEG), el peso al nacer elevado para la edad gestacional (PEG) y la diabetes gestacional. El PEG y el PEG se definieron como un peso al nacer específico por sexo por debajo del percentil 10 y por encima del percentil 90, respectivamente, con base en una referencia poblacional [ 28 ].

Covariables

Controlamos la edad materna al momento del parto, la paridad, el estado civil, el empleo, el nivel educativo, la raza/etnia, el IMC previo al embarazo, la cohorte, el sexo fetal, la estación de concepción, la edad gestacional al momento de la recolección de la muestra, el tipo de seguro médico y la gravedad específica urinaria [ 29 ]. Las covariables provinieron del registro médico y las encuestas de los participantes; la fuente de cada variable se enumera en el Material suplementario . El mecanismo hipotetizado de generación de datos se muestra en un grafo acíclico dirigido (DAG) ( Figura suplementaria S1 ). Un DAG simplificado que limita las variables incluidas en el análisis se muestra en la Figura suplementaria S2 . Los detalles sobre cómo se clasificaron las covariables se proporcionan en el Material suplementario.

análisis estadístico

Para abordar la falta de datos en las covariables, utilizamos imputación múltiple con 30 conjuntos de datos imputados. Utilizamos las reglas de combinación de Rubin para calcular los errores estándar [ 30 , 31 ]. Utilizamos regresión lineal para estimar las asociaciones aditivas de los aumentos de 0.1 mg/l de fluoruro urinario a mitad de la gestación con cada uno de los resultados del embarazo. Utilizamos un modelo de regresión lineal tanto para resultados continuos como binarios porque estábamos interesados ​​en estimar los efectos en la escala aditiva. Evaluamos los residuos del modelo para asegurar que el ajuste del modelo fuera apropiado.

También estimamos los efectos de intervenciones hipotéticas para reducir el fluoruro urinario en 0.1 y 0.5 mg/l entre aquellos que tenían niveles de fluoruro urinario superiores a 0.1 o 0.5 mg/l, respectivamente, en cada uno de nuestros resultados del embarazo. Para ello, utilizamos el marco de políticas de tratamiento modificado [ 32 ], que modela los efectos de intervenciones hipotéticas con exposiciones continuas mediante aprendizaje automático y es capaz de obtener inferencias teóricamente válidas basadas en la función de influencia eficiente. Este enfoque nos permite hacer menos suposiciones sobre la distribución generadora de datos, minimizar el sesgo debido a la especificación incorrecta del modelo, reducir el sesgo debido a violaciones de positividad o extrapolación, y respetar los límites de la distribución del resultado. Para modelar la relación exposición-resultado, utilizamos Super Learner [ 33 ], que utiliza validación cruzada para seleccionar la combinación de algoritmos que minimizan el error de predicción. Incluimos los siguientes algoritmos en nuestra biblioteca: modelos lineales generalizados (glm), glm bayesiano, big LASSO, interacción glm e interacción escalonada.

Análisis de sensibilidad

Para evaluar si podíamos identificar períodos críticos de exposición al fluoruro utilizando la cohorte IKIDS, estimamos los efectos de un aumento de 0.1 mg/l en los niveles de fluoruro sobre los resultados del embarazo para la exposición durante el primer, segundo y tercer trimestre. Se incluyeron en el modelo los niveles de fluoruro y la densidad específica de cada trimestre para mitigar posibles factores de confusión estacionales o correlaciones entre las exposiciones en diferentes trimestres [ 34 ]. Para comparar con otros estudios, también presentamos razones de riesgo para los resultados binarios.

Resultados

La cohorte CiOB tuvo más participantes menores de 25 años y mayores de 40 años en comparación con la cohorte IKIDS ( Tabla 1 ). La cohorte CiOB también tuvo mayor probabilidad de ser nulípara, no estar trabajando actualmente, tener educación secundaria o inferior, tener seguro médico público y ser hispana/latina que la cohorte IKIDS. La distribución de los niveles de fluoruro fue similar entre las dos cohortes, aunque IKIDS tuvo un nivel medio ligeramente más alto (0.97 mg/l frente a 0.87 mg/l en CiOB) ( Tabla 2 ).

Observamos diferencias de riesgo nulas (DR) para PTB (DR = 0.002, IC del 95 % -0.002, 0.005), SGA (DR = 0.001, IC del 95 % -0.002, 0.004), LGA (DR = 0.002, IC del 95 % -0.002, 0.006) y diabetes gestacional (DR = 0.002, IC del 95 % -0.002, 0.006) asociadas con un aumento de 0.1 mg/l en los niveles de fluoruro ( Fig. 1 ). Los resultados de la razón de riesgo para estos resultados se muestran en la Tabla suplementaria S1 . Tampoco encontramos diferencias en la edad gestacional (diferencia en semanas = -0.012, IC del 95 %: -0.037, 0.013), el peso al nacer (diferencia en gramos = 0.13, IC del 95 %: -6.94, 7.20) o las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional (diferencia = 0.004, IC del 95 %: -0.009, 0.016) ( Tabla 3 ).

No observamos asociaciones con los resultados del embarazo para las intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de fluoruro urinario en 0.1 mg/l para aquellos con niveles superiores a 0.1 mg/l. Por ejemplo, observamos RD de -0.001 (IC del 95 %: -0.004, 0.002) para PTB, 0.000 (IC del 95 %: -0.004, 0.004) para SGA, -0.002 (IC del 95 %: -0.006, 0.002) para LGA y -0.002 (IC del 95 %: -0.007, 0.004) para diabetes gestacional asociada con la intervención hipotética para reducir el fluoruro en 0.1 mg/l ( Fig. 2 ). Tampoco observamos asociaciones para las medidas continuas de resultados perinatales. Para una intervención hipotética para reducir el fluoruro en 0.1 mg/l, no observamos efectos en la edad gestacional (diferencia en semanas = 0.011, IC del 95 % -0.011, 0.033), el peso al nacer (diferencia en gramos = -0.33, IC del 95 % -7.24, 6.58) o las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional (diferencia = -0.003, IC del 95 % -0.015, 0.009) ( Tabla 3 ). Para la hipotética intervención de reducir el fluoruro prenatal en 0.5 mg/l, también observamos efectos nulos para PTB (RD = -0.005, IC del 95 % -0.015, 0.005), SGA (RD = 0.000, IC del 95 % -0.010, 0.010), LGA (RD = -0.008, IC del 95 % -0.021, 0.004) o diabetes gestacional (RD = -0.003, IC del 95 % -0.018, 0.011) ( Fig. 3 ). No encontramos efectos de la intervención hipotética para reducir el fluoruro en 0.5 mg/l sobre la edad gestacional (diferencia en semanas = 0.038, IC del 95 % -0.034, 0.110), el peso al nacer (diferencia en gramos = 1.05, IC del 95 % -20.64, 22.74) o las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional (diferencia = -0.006, IC del 95 % -0.046, 0.034) ( Tabla 3 ).

En nuestro análisis específico por trimestre en la cohorte IKIDS, no encontramos asociaciones con el fluoruro en el parto prematuro ( Figura complementaria S3 ) ni en el peso al nacer ( Tabla 4 ). Sin embargo, observamos un ligero aumento en el riesgo de bajo peso para la edad gestacional asociado con niveles de fluoruro 0.1 mg/l más altos durante el segundo trimestre (RD = 0.003, IC del 95 %: -0.001, 0.008). También observamos un pequeño aumento en el riesgo de diabetes gestacional asociado con niveles más altos de fluoruro en la orina durante el tercer trimestre (RD = 0.004, IC del 95 %: -0.002, 0.010). Finalmente, observamos un mayor riesgo de LGA durante el primer (RD = 0.004, IC del 95 % -0.001, 0.009) y tercer trimestre (RD = 0.007, IC del 95 % 0.001, 0.012) y un menor riesgo durante el segundo trimestre (RD = -0.006, IC del 95 % -0.011, 0.000) asociado con niveles de fluoruro urinario 0.1 mg/l más altos.

Discusión

Evaluamos si el consumo prenatal de flúor está relacionado con los resultados del embarazo y estimamos los efectos de dos intervenciones hipotéticas para reducir la exposición al flúor. No encontramos evidencia de asociaciones entre el flúor y ningún resultado del embarazo en el análisis principal. También estimamos efectos nulos de intervenciones hipotéticas para reducir el consumo de flúor en todos los resultados del embarazo que consideramos. En el análisis limitado a la cohorte de Illinois en la que se midió el flúor durante cada trimestre, observamos aumentos en el riesgo de LGA asociados con niveles más altos de flúor durante el primer y tercer trimestre, y un menor riesgo de LGA asociado con niveles más altos de flúor en el segundo trimestre. Los niveles de flúor también fueron más altos en promedio en la cohorte de Illinois en comparación con la de California. Estos hallazgos sugieren que el momento y los niveles de exposición pueden ser importantes y aportan evidencia relevante al debate sobre los costos y beneficios del consumo de flúor durante el embarazo.

Se han realizado varios estudios con cohortes de embarazo para estimar los efectos del fluoruro urinario en los resultados del parto. Un estudio en Suecia midió el fluoruro urinario al final del segundo y al principio del tercer trimestre, y encontró un mayor peso al nacer (84 g) y probabilidades de LGA (1.39) por cada aumento de 1 mg/l en los niveles de fluoruro [ 10 ]. El nivel medio de fluoruro ajustado por gravedad específica fue de 0.86 mg/l, similar a los niveles en nuestras dos cohortes; sin embargo, el máximo fue de 6.4 mg/l, casi el doble del máximo en nuestro estudio. Si bien Suecia no fluoriza su agua, existe una variación natural en el fluoruro del agua potable debido a la geología local. Los niveles de fluoruro del agua potable en Suecia varían de aproximadamente 0 (es decir, no detectable) a 2 mg/l en los distintos distritos, con un promedio de 0.35 mg/l [ 35 ]. Una cohorte de embarazo canadiense (con niveles medianos de fluoruro urinario ajustados por gravedad específica de 0.5 mg/l) no encontró asociaciones entre el fluoruro urinario promedio durante el embarazo y el peso al nacer, la edad gestacional, el PTB o SGA [ 17 , 24 ]. En este estudio, algunos participantes vivían en municipios con agua potable fluorada y otros no; el rango de fluoruro en el agua potable fue de 0.04 a 0.87 mg/l. Un estudio en México, donde la sal está fluorada pero el agua no, encontró que un aumento de 1 mg/l en el fluoruro urinario en el primer trimestre para aquellos con altos niveles de fluoruro urinario (1 mg/l o más) se asoció con un aumento en la puntuación z del peso al nacer para la edad gestacional, mientras que un aumento de 1 mg/l en el fluoruro urinario por encima de 0.58 mg/l en el tercer trimestre se asoció con un menor peso al nacer [ 15 ]. En nuestros análisis de exposiciones específicas por trimestre en la cohorte IKIDS, también observamos efectos diferenciales por trimestre. Estimamos los efectos sobre los resultados del embarazo para un cambio menor en el fluoruro urinario que en estudios previos (0.1 mg/l frente a 1 mg/l), ya que un aumento de 1 mg/l representaría un incremento mayor que el rango intercuartil en nuestros datos, y teníamos pocos participantes con niveles de fluoruro urinario superiores a 1 mg/l. En general, nuestro trabajo concuerda con varios estudios que no han encontrado efectos del fluoruro prenatal sobre los resultados del embarazo, con hallazgos heterogéneos en cuanto al crecimiento fetal, dependiendo del momento y el nivel de exposición.

Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. Como reclutamos participantes en visitas de atención prenatal, es posible que hayamos omitido a personas que experimentaron una pérdida fetal temprana. Si las concentraciones más altas de fluoruro estuvieran vinculadas a un mayor riesgo de pérdida fetal, nuestras estimaciones podrían estar sesgadas hacia el valor nulo [ 36 ]. Podría haber confusión residual entre los niveles de fluoruro urinario y los resultados del embarazo debido a factores dietéticos o sustancias químicas concomitantes en el agua potable que no medimos. Solo registramos la exposición reciente al fluoruro a través de muestras de orina puntuales; el fluoruro tiene una vida media de aproximadamente 5 horas, por lo que no pudimos caracterizar exposiciones crónicas o acumulativas [ 37 ]. También es posible que existan relaciones entre el consumo de fluoruro y resultados adversos del embarazo, pero en este estudio no teníamos la potencia estadística suficiente para detectar sus efectos. Observamos modificación del efecto por trimestre en la cohorte de Illinois, pero las participantes de California solo tenían muestras de orina recolectadas durante el segundo trimestre, lo que resultó en un tamaño de muestra menor para evaluar los efectos específicos de cada trimestre.

Nuestro estudio utilizó datos detallados de cohortes de embarazo, incluyendo la vinculación de registros médicos, encuestas y muestras biológicas de participantes en áreas donde el agua está fluorada al nivel de 0.7 mg/l recomendado por el Servicio de Salud Pública de EE. UU. Medimos los niveles de fluoruro en orina recolectados a mitad de la gestación y evaluamos si niveles más altos de fluoruro se asociaban con resultados del parto y del embarazo. También evaluamos si intervenciones hipotéticas para reducir la exposición al fluoruro afectarían los resultados del embarazo, utilizando estimadores doblemente robustos que incluían aprendizaje automático para capturar mejor las relaciones complejas entre las variables del estudio. En ambos casos, no encontramos evidencia de un efecto del fluoruro. Sin embargo, este estudio aporta evidencia importante sobre el impacto del consumo de fluoruro en los resultados de la salud reproductiva. Investigaciones futuras deberían considerar los mecanismos subyacentes a la modificación del efecto por trimestre en LGA que observamos en este estudio, así como el potencial de interacción entre el fluoruro y otras sustancias químicas coexistentes.

Aprobación de ética

Los Comités de Ética Institucionales de la UCSF (10-00861), la UC Berkeley (2010-05-04) y la Universidad de Illinois (IRB24-0727) aprobaron este estudio y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de su inscripción.

Agradecimientos

Quisiéramos agradecer a la Sra. Fida Kased, del Laboratorio de Química Inorgánica y Nuclear del Centro Wadsworth, por su asistencia técnica en los análisis de fluoruro en orina.

Contribuciones de autor

DEG diseñó el estudio, obtuvo financiación para el estudio, escribió el código de análisis estadístico, realizó el análisis estadístico, creó las figuras y tablas, interpretó los resultados y escribió y editó el manuscrito. SEM ayudó a diseñar el estudio e interpretar los resultados y editó el manuscrito. PJP midió las concentraciones de fluoruro urinario y contribuyó a la interpretación de los resultados y a la edición del manuscrito. AMP ayudó a diseñar el estudio e interpretar los resultados y editó el manuscrito. SDG ayudó a gestionar el estudio IKIDS y contribuyó a la interpretación de los resultados y a la edición del manuscrito. SLS gestionó el estudio IKIDS, obtuvo financiación para la medición del fluoruro urinario en el estudio IKIDS y contribuyó a la interpretación de los resultados y a la edición del manuscrito. TJW contribuyó a gestionar el estudio CiOB y contribuyó a la interpretación de los resultados y a la edición del manuscrito. RM-F. contribuyó a gestionar el estudio CiOB y contribuyó al diseño del estudio, a la interpretación de los resultados y a la edición del manuscrito.

Material suplementario

El material complementario está disponible en la versión en línea de IJE.

Conflictos de interés

Ninguno declarado.

Financiación

Este trabajo fue financiado por las subvenciones R00ES033274, P42ES004705 (Programa de Investigación Superfund) y UH3 OD023272 del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental de los Institutos Nacionales de Salud.

Disponibilidad de datos

Los datos no están disponibles públicamente debido a la protección de la privacidad.

Uso de herramientas de inteligencia artificial (IA)

No se utilizó inteligencia artificial en la preparación de este manuscrito.

Referencias

01. Consejo Nacional de Investigación. Fluoruro en el agua potable: una revisión científica de las normas de la EPA. Washington, DC: The National Academies Press, 2006. https://doi.org/10.17226/11571

02. Caldera R, Chavinie J, Fermanian J, Tortrat D, Laurent AM. Transferencia materno-fetal de fluoruro en mujeres embarazadas. Biol Neonate 1988;54:263–9. https://doi.org/10.1159/000242861

03. Abduweli Uyghurturk D, Goin DE, Martinez-Mier EA, Woodruff TJ, DenBesten PK. Exposición materna y fetal al fluoruro durante la mitad de la gestación en mujeres embarazadas del norte de California. Environ Health 2020;19:38. https://doi.org/10.1186/s12940-020-00581-2

04. Ron M, Singer L, Menczel J, Kidroni G. Concentración de fluoruro en el líquido amniótico, el cordón umbilical fetal y el plasma materno. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1986;21:213–8. https://doi.org/ 10.1016/0028-2243(86)90018-3

05. Till C, Green R, Flora D et al. Exposición al flúor a través de la fórmula infantil y coeficiente intelectual infantil en una cohorte de nacimiento canadiense. Environ Int 2020; 134:105315. https://doi.org/10.1016/j.envint.2019.105315

06. Choi AL, Sun G, Zhang Y, Grandjean P. Neurotoxicidad del fluoruro durante el desarrollo: una revisión sistemática y metaanálisis. Environ Health Perspect 2012;120:1362–8. https://doi.org/10.1289/ehp.1104912

07. Taylor KW, Eftim SE, Sibrizzi CA et al. Exposición al flúor y puntuaciones de CI en niños: una revisión sistemática y metaanálisis. JAMA Pediatr 2025;179:282–92. https://doi.org/10.1001/jama pediatrics.2024.5542

08. Volpe JJ. Lesión cerebral en lactantes prematuros: una compleja amalgama de alteraciones destructivas y del desarrollo. Lancet Neurol 2009;8:110–24. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08) 70294-1

09. Sacchi C, Marino C, Nosarti C, Vieno A, Visentin S, Simonelli A. Asociación entre la restricción del crecimiento intrauterino y el estado de pequeño para la edad gestacional con los resultados cognitivos en la infancia: una revisión sistemática y metaanálisis. JAMA Pediatr 2020;174: 772–81. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1097

10. Kampouri M, Gustin K, Stråvik M et al. Asociación de las concentraciones de fluoruro en la orina materna durante el embarazo con el tamaño al nacer y el posible efecto de mediación de las hormonas tiroideas maternas: la cohorte de nacimiento NICE sueca. Environ Res 2022; 214:114129. https://doi.org/10.1016/j.envres.2022.114129

11. Goin DE, Padula AM, Woodruff TJ, Sherris A, Charbonneau K, Morello-Frosch R. Fluoración del agua y resultados del parto en California. Environ Health Perspect 2024;132:57004. https://doi.org/10.1289/EHP13732

12. Arun AK, Rustveld L, Sunny A. Asociación entre los niveles de fluoruro en el agua y el bajo peso al nacer: Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) 2013-2016. Int J Environ Res Public Health 2022;19:8956. https://doi.org/10.3390/ijerph19158956

13. Sm G, Mohanty S, Vb A, Mishra A, Rao P. Asociación de niveles elevados de fluoruro en suero materno con resultados fetales adversos. Int J Med Public Health 2011;1:13–7. https://doi.org/10.5530/ ijmedph.2.2011.4

14. Diouf M, Cisse D, Lo CMM, Ly M, Faye D, Ndiaye O, Mujeres embarazadas que viven en zonas de fluorosis endémica en Senegal y recién nacidos con bajo peso al nacer: estudio de casos y controles. Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique 2012;60:103–8.

15. Ort??z-Garışa SG, Torres-Sánchez LE, Muñoz-Rocha TV et al. Fluoruro urinario materno durante el embarazo y peso y longitud al nacer: resultados del estudio de cohorte ELEMENT. Sci Total Environ 2022;838:156459. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2022.156459

16. Zhang X, Lu E, Stone SL, Diop H. Limpieza dental, fluoración del agua potable y parto prematuro, Massachusetts: 2009–2016. Matern Child Health J 2019;23:451–8. https://doi.org/ 10.1007/s10995-018-2659-y

17. Goodman C, Hall M, Green R et al. Exposición materna al fluoruro, fertilidad y resultados del parto: la cohorte MIREC. Environ Adv 2022;7:100135. https://doi.org/10.1016/j.envadv.2021.100135

18. Sun L, Gao Y, Liu H et al. Evaluación de la relación entre la ingesta excesiva de flúor a través del agua potable y la hipertensión esencial en adultos residentes en zonas endémicas de fluoruro. Sci Total Environ 2013;443:864–9. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2012.11.021

19. Liu H, Gao Y, Sun L, Li M, Li B, Sun D. Evaluación de la relación entre la ingesta excesiva de flúor proveniente del agua potable y el desarrollo de aterosclerosis carotídea en adultos en áreas endémicas de flúor, China. Int J Hyg Environ Health 2014;217: 413–20. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2013.08.001

20. Ma Y, Niu R, Sun Z et al. Respuestas inflamatorias inducidas por fluoruro y arsénico en concentraciones tóxicas en la aorta de conejo. Arch Toxicol 2012;86:849–56. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0803-9

21. Melila M, Rajendran R, Lumo AK et al. Disfunción cardiovascular y estrés oxidativo tras la contaminación humana por fluoruro junto con xenobióticos ambientales (Cd y Pb) en la zona de tratamiento de fosfatos de Togo, África Occidental. J Trace Elem Med Biol 2019;56:13–20. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2019.07.002

22. Singh N, Verma KG, Verma P, Sidhu GK, Sachdeva S. Estudio comparativo de los niveles de ingestión de flúor, alteraciones en los niveles séricos de hormona tiroidea y TSH, y estado de fluorosis dental en escolares de zonas endémicas y no endémicas de fluorosis. Springerplus 2014;3:7. https://doi.org/10.1186/2193-1801-3-7

23. Hall M, Hornung R, Chevrier J, Ayotte P, Lanphear B, Till C. Exposición al flúor y niveles de hormonas tiroideas durante el embarazo: la cohorte MIREC. Environ Int 2024;184:108442. https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108442

24. Hall M, Lanphear B, Chevrier J et al. Exposición al fluoruro e hipotiroidismo en una cohorte de embarazadas canadienses. Sci Total Environ 2023;869:161149. https://doi.org/10.1016/j.scito tenv.2022.161149

25. Zlatnik MG. Sustancias químicas disruptoras endocrinas y salud reproductiva. J Midwifery Womens Health 2016;61:442–55. https://doi.org/10.1111/jmwh.12500

26. Woodruff TJ. Uniendo la epidemiología y los organismos modelo para mejorar la comprensión de los disruptores endocrinos y sus efectos en la salud humana. J Steroid Biochem Mol Biol 2011; 127:108–17. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.11.007

27. Eick SM, Enright EA, Geiger SD et al. Asociaciones del estrés materno, la exposición prenatal a sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) y los factores de riesgo demográficos con los resultados del parto y el neurodesarrollo de la descendencia: una visión general del ECHO.CA.
8 Revista Internacional de Epidemiología, 2026, Vol. 55, Número 5
Descargado de academic.oup.com/ije/article/55/5/dyag177/8768834 por invitado el 23 de agosto de 2026. Cohortes de nacimiento prospectivas de Illinois. Int J Environ Res Public Health 2021;18:742. https://doi.org/10.3390/ijerph18020742

28. Talge NM, Mudd LM, Sikorskii A, Basso O. Referencia de peso al nacer en Estados Unidos corregida para estimaciones de edad gestacional inverosímiles. Pediatrics 2014;133:844–53. https://doi.org/10.1542/peds.2013-3285

29. Barr DB, Wilder LC, Caudill SP, Gonzalez AJ, Needham LL, Pirkle JL. Concentraciones de creatinina urinaria en la población estadounidense: implicaciones para las mediciones de monitorización biológica urinaria. Environ Health Perspect 2005;113:192–200. https://doi.org/10.1289/ehp.7337

30. Rubin DB. Imputación múltiple para la falta de respuesta en encuestas. Nueva York, NY: John Wiley & Sons, Inc., 1987.

31. Harel O, Mitchell EM, Perkins NJ et al. Imputación múltiple para datos incompletos en estudios epidemiológicos. Am J Epidemiol 2018;187:576–84. https://doi.org/10.1093/aje/kwx349

32. Hoffman KL, Salazar-Barreto D, Williams NT, Rudolph KE, Díaz I. Estudio de exposiciones continuas, variables en el tiempo y/o complejas mediante políticas de tratamiento modificadas longitudinales. Epidemiology (Fairfax) 2024;35:667–75. https://doi.org/10.1097/EDE.0000000000001764

33. Laan MJvd, Polley EC, Hubbard AE. Super Learner. Stat Appl Genet Mol Biol 2007;6:1–21. https://doi.org/10.2202/1544- 6115.1309

34. Wilson A, Chiu YHM, Hsu HHL, Wright RO, Wright RJ, Coull BA. Potencial de sesgo al estimar períodos críticos de contaminación del aire en la salud infantil. Am J Epidemiol 2017;186: 1281–9. https://doi.org/10.1093/aje/kwx184

35. Aggeborn L, €Ohman M. Los efectos del fluoruro en el agua potable. J Polit Econ 2021;129:465–91. https://doi.org/10.1086/71 1915

36. Goin DE, Casey JA, Kioumourtzoglou MA, Cushing LJ, Morello-Frosch R. Riesgos ambientales, desigualdad social y pérdida fetal: implicaciones del sesgo de nacimientos vivos para la estimación de disparidades en los resultados del parto. Environ Epidemiol 2021;5:e131. https://doi.org/10.1097/EE9. 0000000000000131

37. Ekstrand J, Ehrnebo M. La relación entre el fluoruro plasmático, la tasa de excreción urinaria y la concentración de fluoruro en la orina en el hombre. J Occup Med 1983;25:745–8. https://doi.org/10.1097/00043764-198310000-00014