Fluoración del agua y resultados del parto en California.

Resumen

Estudio original completo disponible en línea en
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11098007/

Fondo:

Existe una falta de investigación sobre la relación entre la fluoración del agua y los resultados del embarazo.

Objetivos:

Evaluamos si las intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de flúor mejorarían los resultados de los partos en California.

Métodos:

Vinculamos los registros de nacimientos de California de 2000 a 2018 con los niveles promedio anuales de fluoruro por sistema de agua comunitario. Los niveles de fluoruro se recopilaron de informes de confianza del consumidor utilizando datos disponibles públicamente y solicitudes de registros públicos. Estimamos los efectos de una intervención hipotética que reduce los niveles de fluoruro en el agua a 0.7 ppm (el nivel actual recomendado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.) y 0.5 ppm (por debajo de la recomendación actual) sobre el peso al nacer, las puntuaciones z de peso al nacer para la edad gestacional , la edad gestacional, el parto prematuro, el bajo peso para la edad gestacional, el alto peso para la edad gestacional y la macrosomía utilizando regresión lineal con splines cúbicos naturales y G-computación. La inferencia se calculó utilizando un bootstrap agrupado con intervalos de confianza de tipo Wald. Evaluamos la raza/etnia, el tipo de seguro médico, el sexo fetal y los niveles de arsénico como posibles modificadores del efecto.

Resultados:

Los niveles de fluoruro oscilaron entre 0 y 2.5 ppm, con una mediana de 0.51 ppm. Se observó una pequeña asociación negativa con el peso al nacer en la hipotética intervención para reducir los niveles de fluoruro a 0.7 ppm [-2.2 g; intervalo de confianza del 95 % (IC): -4.4, 0.0] y a 0.5 ppm (-5.8 g; IC del 95 %: -10.0, -1.6). Se observaron pequeñas asociaciones negativas con las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional en ambas hipotéticas intervenciones (0.7 ppm: -0.004; IC del 95 %: -0.007, 0.000 y 0.5 ppm: -0.006; IC del 95 %: -0.013, 0.000). También observamos pequeñas asociaciones negativas para el riesgo de ser grande para la edad gestacional para ambas intervenciones hipotéticas a 0.7 ppm [diferencia de riesgo (DR) = -0.001; IC del 95%: -0.002, 0.000 y 0.5 ppm (-0.001; IC del 95%: -0.003, 0.000)]. No observamos ninguna asociación con el parto prematuro ni con ser pequeño para la edad gestacional para ninguna de las intervenciones hipotéticas. No observamos ninguna asociación con el riesgo de parto prematuro o pequeño para la edad gestacional para ninguna de las intervenciones hipotéticas.

Conclusión:

Estimamos que una reducción en los niveles de fluoruro en el agua disminuiría modestamente el peso al nacer y las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional en California. https://doi.org/10.1289/EHP13732

EXTRACTOS DEL ARTÍCULO DEBIDO AL USO DE SÍMBOLOS CIENTÍFICOS

Introducción

La fluoración de los sistemas de agua potable en Estados Unidos comenzó en 1945 en Grand Rapids, Michigan.<sup> ¹ </sup> En ese momento, los investigadores iniciaron un estudio epidemiológico de 15 años sobre la fluoración del agua y las tasas de caries dental en Grand Rapids y Muskegon, una ciudad cercana que sirvió como grupo de control. Los investigadores observaron que las tasas de caries dental disminuyeron en Grand Rapids tras la fluoración, pero se mantuvieron iguales en Muskegon. Con base en estos hallazgos, las autoridades municipales de Muskegon decidieron fluorar su agua en 1951, finalizando el estudio 9 años antes de lo previsto. Desde entonces, muchos sistemas de agua en todo el mundo han fluorado sus suministros. El flúor se añade al agua en la planta de tratamiento, y se puede utilizar un sistema de saturación de fluoruro de sodio, un sistema de ácido fluorosilícico o un sistema de dosificación de flúor en seco.<sup> ² </sup> En caso de que se añada un exceso de flúor, los sistemas de agua apagan los equipos y purgan las tuberías; además, están obligados a notificar al público. ^2. Las personas que deseen eliminar el fluoruro deben utilizar un filtro de ósmosis inversa.

Aunque los beneficios para la salud dental están bien fundamentados, ³ la evidencia sugiere que el consumo de flúor en la primera infancia puede afectar negativamente el neurodesarrollo infantil, ^4–9 aunque algunos estudios recientes también han encontrado asociaciones positivas o nulas. ^10,11 Dada la evidencia existente, el Programa Nacional de Toxicología ha concluido que “se presume que el flúor es un riesgo para el neurodesarrollo cognitivo en humanos”. ¹² Dado que los resultados del parto también pueden afectar el neurodesarrollo, ^13,14 los resultados adversos del parto pueden estar en la vía entre la exposición al flúor en el útero y los posibles efectos en el neurodesarrollo. Sin embargo, solo recientemente se ha considerado el impacto de la fluoración del agua en los resultados del embarazo en los Estados Unidos, ^15,16 y los estudios existentes en los Estados Unidos y otros lugares muestran resultados mixtos. Por ejemplo, algunos estudios encontraron que niveles más altos de flúor se asociaron con un menor peso al nacer, ¹⁵ mientras que otros encontraron asociaciones con un mayor peso al nacer. ^17,18 Algunos estudios han encontrado un mayor riesgo de parto prematuro, ¹⁹ otros han encontrado lo contrario, ^16,20 y un estudio no encontró asociación con la edad gestacional ni con el crecimiento fetal. ²¹ Hasta donde sabemos, no se han realizado estudios a nivel poblacional, lo cual es un paso importante para establecer el riesgo en una población general.

A pesar de la escasez de evidencia sobre los efectos de la fluoración del agua en la salud reproductiva, algunos estudios en animales y epidemiológicos en lugares con niveles naturalmente altos de fluoruro en el agua subterránea señalan posibles mecanismos y sugieren que puede haber efectos adversos. La evidencia indica que la exposición al fluoruro puede afectar los sistemas endocrinos a través de alteraciones en los niveles de hormona tiroidea. ^22–25 Muchos otros disruptores endocrinos químicos se han relacionado con resultados adversos en el parto debido al papel clave de las hormonas en la regulación de los procesos normales de crecimiento durante la gestación y el parto. ^26,27 Los niveles de fluoruro en el agua potable que superan la directriz de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1.5 ppm también se han relacionado con anemia, ²⁸ hipertensión, ²⁹ y otros resultados cardiovasculares adversos, ³⁰ lo que puede aumentar el riesgo de resultados adversos en el parto debido a la inflamación sistémica y el estrés oxidativo. ^31–33 Los estudios en animales han demostrado que el fluoruro puede afectar la actividad de las enzimas antioxidantes, incluidas las especies reactivas de oxígeno y la NADPH oxidasa, mecanismos relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo. ^34,35 Estos mecanismos relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo también se han implicado en la patogénesis de resultados adversos en el parto. ³⁶ Sin embargo, dada la falta de investigación sobre los efectos de la fluoración del agua en los resultados reproductivos humanos, aún no se conocen las vías mecanísticas específicas.

California aprobó el Proyecto de Ley 733 de la Asamblea en 1995, que exige que todos los sistemas públicos de agua con al menos 10 000 conexiones de servicio instalen un sistema de fluoración del agua una vez que haya fondos disponibles. ³⁷ Desde entonces, los distritos de agua han cumplido en diferentes momentos, lo que ha dado lugar a una variabilidad espacial y temporal en las prácticas de fluoración del agua. El Distrito Metropolitano de Agua del Sur de California, que proporciona agua superficial a 18 millones de habitantes del sur de California, comenzó a fluorar en 2007. ³⁸ Además, en 2015, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos redujo el nivel recomendado de flúor en el agua potable a 0.7 ppm, un cambio con respecto a los estándares anteriores que dependían de la temperatura ambiente y oscilaban entre 0.7 y 1.2 ppm. ³⁹ Este cambio de política introdujo una variabilidad adicional en los niveles de fluoración del agua dentro de los sistemas de agua a lo largo del tiempo en California, especialmente entre aquellos distritos de agua que han fluorado su agua durante décadas. Algunos distritos de agua también varían la proporción de agua subterránea frente a agua superficial importada que utilizan a lo largo del tiempo, lo que genera variabilidad en la cantidad de flúor en el agua mezclada que se distribuye a los consumidores. Nuestro objetivo era utilizar esta variabilidad para examinar los efectos de la fluoración del agua en los resultados del parto. Para evaluar los posibles impactos de los cambios en las políticas sobre los niveles de flúor en el agua de la comunidad en los resultados del parto, estimamos los efectos de dos intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de flúor en el agua a 0.7 ppm y 0.5 ppm en los resultados del parto en California. Elegimos estos umbrales para representar la reducción al nivel recomendado actual (0.7 ppm) y a un nivel inferior a la recomendación actual (0.5 ppm).

Datos y Métodos

Población de estudio

Utilizamos registros de nacimientos de California para capturar los nacimientos que ocurrieron en áreas atendidas por sistemas de agua comunitarios durante el período 2000-2018. Los registros de nacimientos se geocodificaron a la dirección de la persona embarazada en el momento del parto y se vincularon a los límites del sistema de agua utilizando los límites del sistema de agua comunitario de UC Berkeley Water Equity Science Shop. ⁴⁰ Comenzamos con N = 9,805,694 nacimientos y limitamos nuestros análisis a nacimientos únicos vivos, donde la dirección del padre que dio a luz pudo ser geocodificada, el padre vivía en un área atendida por un sistema de agua comunitario y las variables de resultado, covariables y niveles de fluoruro tenían valores no faltantes ( n = 5,008,915) (Figura suplementaria 1).

Este estudio fue aprobado por el comité de ética institucional de la Universidad de California, San Francisco (IRB n.° 21-34762 y CDPH IRB n.° 13-05-1231).

Resultados del parto

Los resultados que consideramos en este estudio fueron el peso al nacer en gramos, las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional , la edad gestacional en semanas completas, el parto prematuro, el bajo peso al nacer para la edad gestacional, el alto peso al nacer para la edad gestacional y la macrosomía. Utilizamos una referencia poblacional para calcular las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional , el bajo peso al nacer para la edad gestacional y el alto peso al nacer para la edad gestacional. ⁴¹ El bajo peso al nacer para la edad gestacional se definió como por debajo del percentil 10 del peso al nacer para la edad gestacional específico por sexo según una referencia poblacional, ⁴¹ y el alto peso al nacer para la edad gestacional se definió como por encima del percentil 90. La edad gestacional se determinó con base en la estimación obstétrica de la edad gestacional a partir de 2007; antes de 2007 la estimación obstétrica no se registraba en los registros de nacimiento, por lo que se utilizó el último período menstrual para estimar la edad gestacional. El parto prematuro se definió como el parto antes de las 37 semanas completas de gestación. Se definió macrosomía como un peso al nacer superior a 4,000 g.

niveles de flúor

No se dispone públicamente de datos históricos completos sobre los niveles de fluoruro en los sistemas de agua potable de California. Sin embargo, desde 1998, los sistemas de agua están obligados a analizar e informar sobre los niveles de diversas sustancias químicas, incluido el fluoruro, a los consumidores, como parte de la enmienda a la Ley de Agua Potable Segura (Safe Drinking Water Act) relativa a la Regla del Informe de Confianza del Consumidor. Este requisito suele implicar el envío por correo de un folleto impreso con el informe de confianza del consumidor a los usuarios. Los datos no se recopilan en bases de datos electrónicas, y el registro de datos entre los administradores de los sistemas de agua varía considerablemente. La EPA de EE. UU. recopila los informes de confianza del consumidor en el Sistema de Información de Agua Potable Segura (SDWIS); sin embargo, solo están disponibles los datos de los años más recientes. Para recopilar una base de datos de los niveles históricos de fluoruro en el agua desde 2000 hasta 2018, utilizamos todos los datos disponibles públicamente y presentamos solicitudes de información pública a los sistemas de agua individuales para obtener los informes de confianza del consumidor de los años en los que faltaban datos.

Los informes de confianza del consumidor proporcionan niveles de fluoruro medidos en fuentes de agua específicas (por ejemplo, una toma de agua o una planta de tratamiento) y/o concentraciones promedio del sistema. También distinguen entre los niveles de fluoruro de origen natural y los relacionados con el tratamiento. Para determinar el nivel promedio de fluoruro en un sistema de agua y año determinados, utilizamos el nivel de fluoruro reportado en el informe de confianza del consumidor si solo se reportó una fuente de agua. Si solo se proporcionó el nivel de fluoruro relacionado con el tratamiento, utilizamos este nivel. Si solo se proporcionó el nivel de fluoruro de origen natural, utilizamos este nivel. Si se enumeraron varias fuentes de agua, pero se indicó un promedio para el sistema, utilizamos el nivel promedio reportado. Si se enumeraron varias fuentes de agua y no se reportó un promedio del sistema, pero se indicaron porcentajes para cada fuente de agua, creamos promedios ponderados utilizando los porcentajes reportados. Si se enumeraron varias fuentes de agua, no se reportó un promedio del sistema y no se indicaron porcentajes para cada fuente de agua, creamos un promedio simple entre las fuentes. Si solo se reportó un rango, utilizamos la mediana del rango. Si solo se disponía de un rango o no había datos disponibles, pero en los datos proporcionados en el sitio web de la Junta de Aguas de California figuraba un valor de los niveles promedio anuales de fluoruro, ⁴² utilizamos ese valor. Si faltaban niveles para un año, pero se disponía de los niveles del año anterior, utilizamos esos niveles. Asumimos que los niveles de fluoruro no detectados eran el límite de detección para fines de reporte (0.1 ppm) dividido por la raíz cuadrada de 2. De los 5,861 sistemas de agua y años que incluimos en el estudio, los niveles de fluoruro para 893 (15.3%) no fueron detectados o fueron un promedio de un nivel detectado y uno no detectado, y 3,408 (58.1%) tenían niveles de fluoruro directamente del informe de confianza del consumidor, 984 (16.8%) tenían un promedio simple de niveles de fluoruro de dos o más fuentes en el informe de confianza del consumidor, 835 (14.2%) tenían un promedio ponderado de niveles de fuente del informe de confianza del consumidor, 184 (3.1%) tenían informes de confianza del consumidor que no reportaban un nivel de fluoruro (que, dadas las regulaciones actuales, determinamos que era no detectable), 96 (1.6%) usaron el nivel de la Junta de Agua de California, 79 (1.3%) usaron una mediana de un rango reportado en el informe de confianza del consumidor, 15 (0.3%) usaron un promedio ponderado de fuentes de una comunicación personal con alguien que trabajaba en el sistema de agua, y 260 (4.4 %) tenían algún otro método, que a veces representaba cuando un sistema de agua compraba datos de otro sistema o si el método no estaba registrado. De los 546 sistemas de agua únicos incluidos en este análisis, había 349 sistemas de agua pequeños o medianos (<10,000 10,000 conexiones) y 196 sistemas de agua grandes (2 2 o más conexiones). El área de servicio mediana para sistemas de agua pequeños o medianos era de 9.3 km², y el área de servicio mediana para sistemas de agua grandes era de 57.5 km² (Tabla suplementaria 1).

Los registros de nacimiento se vincularon con el nivel promedio de fluoruro presente en el sistema de agua comunitario que abastecía a la persona embarazada al momento del parto. Asignamos a cada embarazo el nivel de fluoruro del año del embarazo, y si el embarazo duró dos años, creamos un promedio ponderado donde las ponderaciones fueron las proporciones del embarazo transcurridas en cada año. Previamente realizamos un estudio que vinculaba los niveles de fluoruro del sistema de agua comunitario con el suero materno, la orina y el líquido amniótico recolectados a mitad de la gestación y encontramos correlaciones modestas pero estadísticamente significativas entre el fluoruro del sistema de agua comunitario y los niveles de fluoruro en muestras biológicas. ⁴³ Por ejemplo, las correlaciones entre el fluoruro del agua comunitaria y el fluoruro medido en el suero materno y el líquido amniótico fueron de 0.39 y 0.41, respectivamente. Este hallazgo proporciona cierta confianza en que el nivel de fluoruro en el agua es un buen indicador de los niveles de exposición reales.

Niveles de arsénico

Para controlar los niveles de arsénico, que a menudo covarían con los niveles de fluoruro (ya sea por geología o contaminación industrial) y por lo tanto pueden causar confusión por coexposición, ⁴⁴ vinculamos los registros de nacimiento con los archivos de la base de datos de calidad del agua de la Junta Estatal del Agua de California, ⁴⁵ que proporcionan datos históricos de monitoreo de agua pública para sistemas de agua comunitarios. Estos datos representan los niveles de prueba por sistemas de agua para cada fuente de agua pero no incluyen datos completos sobre fluoruro relacionado con el tratamiento. Para estimar los niveles de contaminantes en el sistema de distribución, conectamos cada fuente a una fuente receptora para evitar el doble conteo de los niveles de prueba y eliminar duplicados como se describe en trabajos anteriores. ⁴⁶ Luego creamos promedios anuales de niveles de arsénico para cada fuente de agua. Si faltaban niveles para un año, pero estaban disponibles los niveles del año anterior, utilizamos esos niveles para el año siguiente.

Análisis estadístico

Nuestro objetivo fue estimar los efectos de dos intervenciones hipotéticas de reducción de los niveles de fluoruro en el agua a 0.7 ppm y 0.5 ppm sobre los resultados del nacimiento. Para ello, utilizamos G-computation ⁴⁷ con un modelo de regresión lineal que incluía una spline cúbica natural para permitir la no linealidad en los efectos del fluoruro. G-computation es un enfoque de estandarización que permite al investigador modelar los efectos de una intervención hipotética. ^48,49 Seleccionamos el número de nodos para cada regresión de resultados por separado utilizando el Criterio de Información de Aikake. Luego predijimos los resultados si los niveles de fluoruro que superaban los 0.7 ppm se reducían a 0.7 ppm e hicimos lo mismo para 0.5 ppm. Para la inferencia, utilizamos un bootstrap agrupado con 200 muestras bootstrap para calcular intervalos de confianza de tipo Wald a nivel del sistema de agua. Todos los análisis se realizaron en la escala aditiva.

Además, queríamos evaluar si pequeños cambios en los niveles de flúor se asociaban con diferencias en los resultados del parto a lo largo de la distribución. Por lo tanto, evaluamos la asociación entre los niveles de flúor y los resultados del parto utilizando modelos aditivos generalizados para identificar posibles no linealidades.

Seleccionamos covariables basándonos en la literatura y en un gráfico acíclico dirigido (Figura suplementaria 2). Ajustamos por características a nivel individual, incluyendo la edad continua del progenitor, raza/etnia, tipo de seguro médico, nivel educativo y mes y año de concepción. Incluimos raza/etnia como factor de confusión y posible modificador del efecto debido a la forma en que el acceso racializado a la riqueza y la segregación residencial racial influyen en dónde viven las personas en California, así como en cómo el racismo puede afectar los resultados del parto. Las categorías de raza en el registro de nacimiento incluyeron Blanco, Negro, Indígena americano/Nativo americano, Asiático especificado, Asiático chino, Asiático japonés, Asiático coreano, Asiático vietnamita, Asiático camboyano, Asiático tailandés, Asiático hmong, Otro especificado, Indio (excluye a los indígenas americanos, aleutianos y esquimales), Filipino, Hawaiano, Guamanés, Samoano, Esquimal, Aleutiano, Isleño del Pacífico (excluye a los hawaianos, guameños y samoanos), Oculto y Desconocido. Las categorías de ascendencia u origen hispano fueron No hispano, mexicano, puertorriqueño, cubano, otro hispano o desconocido/oculto. Las resumimos en las siguientes categorías: blanco, negro, asiático, indígena americano/nativo de Alaska, hawaiano/isleño del Pacífico, multirracial, otra raza/etnia e hispano/latino. Cualquier participante con etnia hispana/latina fue codificado como hispano/latino, excepto el grupo multirracial. Las categorías de seguro fueron público, privado y otro pago. El seguro de salud público incluía Medicaid, otro seguro gubernamental y el Servicio de Salud Indígena. Antes de 2005, el seguro público también incluía Medicare, compensación laboral y Título V. El seguro privado incluía seguro privado y CHAMPUS/TRICARE. Antes de 2005, el seguro privado también incluía categorías para Blue Cross-Blue Shield y organización de mantenimiento de la salud (HMO). Otra fuente de pago incluye parto sin asistencia médica, pago directo y otro pago. Antes de 2005, otras opciones incluían sin cargo, otro seguro no gubernamental y médico indigente. El nivel educativo se clasificó en: menos de bachillerato, bachillerato completo, estudios universitarios incompletos, estudios universitarios completos y estudios de posgrado, que incluían máster, doctorado o título profesional. Todas las características individuales se obtuvieron del acta de nacimiento.

También ajustamos por la población total servida por el sistema de agua, los niveles de arsénico en el agua potable, la temperatura media anual a nivel de condado de la Administración Nacional Oceánica y Atmosférica, ⁵⁰ y la urbanización del Centro Nacional de Estadísticas de Salud. ⁵¹ La medida de urbanización se basa en la clasificación de áreas estadísticas metropolitanas y micropolitanas de la Oficina de Administración y Presupuesto y está diseñada para caracterizar las diferencias de salud entre áreas urbanas y rurales. La temperatura ambiente se ha considerado históricamente en las recomendaciones de fluoruro, porque se asumía que las personas que viven en climas más cálidos beben más agua y, por lo tanto, los niveles de fluoruro deberían ser más bajos para prevenir el consumo excesivo. ^52,53 Incluimos el desempleo a nivel de condado de la Oficina de Estadísticas Laborales ⁵⁴ y la desigualdad de ingresos, representada como la relación entre los percentiles 80 y 20 del ingreso familiar, de las Clasificaciones de Salud del Condado ⁵⁵ como aproximaciones de las finanzas públicas y el estatus socioeconómico a nivel de área.

Modificación del efecto

Realizamos diversos análisis estratificados para evaluar si existían poblaciones para las que la exposición al fluoruro resultara particularmente dañina. Nos interesaba especialmente identificar si los grupos social o económicamente marginados experimentaban mayores impactos que pudieran generar preocupaciones en materia de justicia ambiental. Por lo tanto, estimamos las asociaciones dentro de cada subgrupo de raza/etnia y estado del seguro médico, y evaluamos las diferencias en las asociaciones con cada intervención hipotética entre los grupos. Dado que los efectos de la exposición intrauterina a sustancias químicas, incluido el fluoruro, pueden diferir según el sexo fetal, ^6–8,56,57 también realizamos una evaluación estratificada por sexo. Finalmente, dado el potencial de efectos sinérgicos con el arsénico, ⁴⁴ estratificamos los análisis según si el sistema de agua presentaba niveles de arsénico que superaban el nivel máximo de contaminante (NMC) de 10 ppb o el percentil 75 de los niveles de arsénico (2.53 ppb) observados en los nacimientos en California durante el período de estudio. Para evaluar si las asociaciones diferían significativamente entre los grupos, utilizamos una prueba de Wald para la heterogeneidad. ⁵⁸

Análisis de sensibilidad…

Resultados

Los niveles de fluoruro variaron dentro y entre los sistemas de agua durante el período de estudio, 2000-2018, y los patrones difirieron según el grado de urbanización del sistema de agua ( Figura 1 ). Hay un gran aumento en los niveles de fluoración del agua alrededor de 2007, que es cuando el Distrito Metropolitano de Agua comenzó a fluorar el agua que suministraba a los distritos del sur de California. ³⁸ También hay una disminución a partir de 2015, que es cuando el nivel recomendado de fluoruro cambió a 0.7 ppm para todos los distritos, mientras que anteriormente oscilaba entre 0.7 y 1.2 ppm, dependiendo de la temperatura ambiente.

La Figura 1 es un conjunto de seis gráficos de líneas titulados Gran área metropolitana central, Gran área metropolitana periférica, Área metropolitana mediana, Área metropolitana pequeña, Micropolitana, No central, que representan el fluoruro promedio (partes por millón), que va de 0.0 a 1.2 en incrementos de 0.2 (eje y) a lo largo del año, que va de 2000 a 2018 en incrementos de 5 (eje x) para Alameda, Los Ángeles, Orange, Riverside, Sacramento, San Diego, San Francisco, Santa Clara; Contra Costa, El Dorado, Marin, Placer, San Benito, San Bernardino, San Mateo, Yolo; Fresno, Kern, Merced, Monterey, San Joaquín, San Luis Obispo, Santa Bárbara, Santa Cruz, Solano, Sonoma, Stanislaus, Tulare, Ventura; Butte, Imperial, Kings, Madera, Napa, Shasta, Sutter, Yuba; Del Norte, Humboldt, Lake, Lassen, Mendocino, Nevada, Tehama, Tuolumne; y Amador, Calaveras, Colusa, Glenn, Inyo, Mono, Plumas y Siskiyou, respectivamente. — Niveles promedio de flúor en el agua potable de los sistemas de agua comunitarios de California entre 2000 y 2018, según el grado de urbanización del condado. Nota: Estas categorías de urbanización de los condados se definen utilizando el esquema de clasificación urbano-rural del Centro Nacional de Estadísticas de Salud.

Después de limitar según nuestros criterios de inclusión, tuvimos un tamaño de muestra de 5,008,915 nacimientos (Figura suplementaria 1). Las características demográficas de todos los nacimientos en comparación con los incluidos en el estudio durante el período 2000–2018 se muestran en la Tabla suplementaria 2. El nivel medio de fluoruro entre los participantes en nuestro estudio fue de 0.51 ppm ( Tabla 1 ). Los participantes negros, asiáticos y hawaianos/isleños del Pacífico tuvieron niveles medios de fluoruro más altos (0.61, 0.59 y 0.60 ppm, respectivamente) en comparación con los participantes blancos (0.52 ppm) e hispanos/latinos (0.49 ppm). Aquellos con educación universitaria o de posgrado tuvieron niveles medios de exposición más altos (0.59 y 0.61 ppm, respectivamente) en comparación con aquellos con educación secundaria o inferior (0.49 ppm).

Tabla 1.

Estadísticas descriptivas de los niveles de fluoruro en el agua potable (en ppm) entre los nacimientos en California desde el año 2000 hasta el 2018, según covariables a nivel individual y de área.

Nacimientos	n	%	Min	Max	Media	Mediana	SD
Todos	5,008,915	100.0%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Raza / etnia
Blanco	1,243,166	24.8%	0.00	2.50	0.49	0.52	0.29
Negro	290,392	5.8%	0.00	1.95	0.57	0.61	0.28
Asiático	657,290	13.1%	0.00	2.50	0.54	0.59	0.29
Indio Americano / Nativo de Alaska	12,411	0.2%	0.00	2.50	0.42	0.38	0.31
Isleño hawaiano o pacífico	21,828	0.4%	0.00	1.52	0.56	0.60	0.30
Otra	3,832	0.1%	0.00	1.80	0.54	0.60	0.28
Multirracial	143,044	2.9%	0.00	2.50	0.51	0.55	0.30
Hispano / latinx	2,636,952	52.6%	0.00	2.50	0.47	0.49	0.27
Educación
Menos que el colegio	1,187,518	23.7%	0.00	2.50	0.47	0.49	0.28
Graduado de preparatoria	1,450,109	29.0%	0.00	2.50	0.47	0.47	0.28
Alguna educación superior	1,122,950	22.4%	0.00	2.50	0.48	0.50	0.29
Graduado de la Universidad	799,154	16.0%	0.00	2.50	0.53	0.59	0.28
Escuela de posgrado	449,184	9.0%	0.00	2.28	0.56	0.61	0.27
tipo de seguro
Seguro público	2,505,737	50.0%	0.00	2.50	0.48	0.49	0.28
Seguro privado	2,306,198	46.0%	0.00	2.50	0.51	0.54	0.29
Otro pago	190,877	3.8%	0.00	2.50	0.52	0.56	0.25
Edad del progenitor biológico
<25	1,427,768	28.5%	0.00	2.50	0.47	0.47	0.28
25-34	2,651,528	52.9%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
> 35	929,619	18.6%	0.00	2.50	0.53	0.58	0.28
Mes de concepción
Enero	437,130	8.7%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Febrero	398,438	8.0%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Marzo	421,137	8.4%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Abril	399,449	8.0%	0.00	2.50	0.49	0.50	0.28
MayO	415,146	8.3%	0.00	2.50	0.49	0.50	0.28
Junio	401,076	8.0%	0.00	2.50	0.49	0.50	0.28
Julio	402,113	8.0%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Agosto	408,741	8.2%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Septiembre	401,093	8.0%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Octubre	431,542	8.6%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Noviembre	433,389	8.7%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Diciembre	459,661	9.2%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Año de concepción
2000	89,053	1.8%	0.00	1.50	0.39	0.30	0.27
2001	97,473	1.9%	0.00	1.50	0.39	0.30	0.27
2002	102,387	2.0%	0.00	1.50	0.40	0.30	0.28
2003	125,512	2.5%	0.00	1.50	0.44	0.32	0.28
2004	143,420	2.9%	0.00	1.80	0.45	0.35	0.28
2005	239,799	4.8%	0.00	1.80	0.43	0.35	0.28
2006	306,139	6.1%	0.00	1.80	0.43	0.39	0.28
2007	335,161	6.7%	0.00	1.94	0.49	0.50	0.27
2008	338,484	6.8%	0.01	1.95	0.55	0.58	0.27
2009	328,656	6.6%	0.01	1.95	0.55	0.56	0.29
2010	342,261	6.8%	0.00	1.96	0.54	0.55	0.29
2011	346,236	6.9%	0.00	1.90	0.52	0.56	0.29
2012	351,588	7.0%	0.00	1.85	0.52	0.58	0.29
2013	358,933	7.2%	0.00	1.85	0.51	0.59	0.29
2014	358,997	7.2%	0.00	2.50	0.51	0.59	0.28
2015	359,640	7.2%	0.00	2.50	0.49	0.56	0.28
2016	355,186	7.1%	0.00	2.50	0.47	0.53	0.26
2017	342,152	6.8%	0.00	2.00	0.48	0.51	0.26
2018	87,838	1.8%	0.00	1.94	0.47	0.51	0.26
Población total abastecida por el sistema de agua
<10,000	102,860	2.1%	0.00	2.50	0.30	0.20	0.29
10,000 o más	4,906,055	97.9%	0.00	1.94	0.50	0.52	0.28
Temperatura media anual
Menor o igual a 12.1 °C (53.7 °F)	23,000	0.5%	0.01	0.90	0.31	0.21	0.27
Más de 12.1 °C (53.7 °F) – 14.6 °C (58.3 °F)	601,582	12.0%	0.00	2.50	0.35	0.17	0.35
Más de 14.6 °C (58.3 °F) – 17.7 °C (63.8 °F)	2,797,716	55.9%	0.00	2.50	0.52	0.58	0.29
Más de 17.7 °C (63.8 °F) – 21.4 °C (70.6 °F)	1,525,026	30.4%	0.00	1.85	0.50	0.50	0.23
Más de 21.4 °C (70.6 °F)	61,591	1.2%	0.04	1.38	0.48	0.49	0.21
Urbanicidad
Gran metro central	3,551,807	70.9%	0.00	1.96	0.55	0.59	0.25
Gran área metropolitana periférica	542,521	10.8%	0.00	1.53	0.47	0.46	0.29
Metro medio	777,224	15.5%	0.00	2.50	0.27	0.15	0.29
Metro pequeño	113,477	2.3%	0.00	1.85	0.36	0.14	0.41
Micropolitano	17,944	0.4%	0.00	0.93	0.16	0.10	0.17
No básico	5,942	0.1%	0.02	0.49	0.17	0.09	0.12
Desempleo
<5%	1,119,058	22.3%	0.00	1.80	0.49	0.49	0.26
5% a <10%	2,573,112	51.4%	0.00	2.50	0.50	0.54	0.28
10% o más	1,316,745	26.3%	0.00	2.50	0.47	0.49	0.31
La desigualdad de ingresos
<5	2,907,873	58.1%	0.00	2.00	0.42	0.41	0.28
5 o más	2,101,042	41.9%	0.00	2.50	0.58	0.65	0.26
Arsénico en el agua potable
Por debajo del límite máximo de contagio (MCL, por sus siglas en inglés)	4,932,121	98.5%	0.00	2.50	0.49	0.51	0.28
Igual o superior al límite máximo de contaminante (MCL, por sus siglas en inglés).	76,794	1.5%	0.02	1.85	0.55	0.68	0.32

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Nota: Hemos creado categorías para la edad de los padres biológicos, la población total abastecida por el sistema de agua, la temperatura media anual, el desempleo, la desigualdad de ingresos y el arsénico en el agua potable para esta tabla, pero se incluyen como covariables continuas en los modelos. Las categorías para la temperatura media anual se basan en los límites de control recomendados para la fluoración de las Normas de Agua Potable de 1962. El límite máximo de contaminante (LMC) para el arsénico es de 10 ppb. LMC: límite máximo de contaminante; ppb: partes por mil millones; ppm: partes por millón; DE: desviación estándar.

Las asociaciones del fluoruro con el peso al nacer, la edad gestacional y las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional no fueron lineales (Figuras suplementarias 3-5). Las intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de fluoruro no se asociaron con cambios en el riesgo de parto prematuro o pequeño para la edad gestacional ( Figura 2 ; Tabla suplementaria de Excel S1). Estimamos pequeñas reducciones en el peso al nacer asociadas con la intervención hipotética a 0.5 ppm (-5.8 g; IC del 95 %: -10.0, -1.6) y para la intervención hipotética a 0.7 ppm (-2.2 g; IC del 95 %: -4.4, 0.0). También estimamos pequeñas reducciones en las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional ; La asociación fue ligeramente mayor para la intervención hipotética a 0.5 ppm (-0.006; IC del 95%: -0.013, 0.000) en comparación con la intervención hipotética a 0.7 ppm (-0.004; IC del 95%: -0.007, 0.000). Las diferencias en el crecimiento fetal pueden haber ocurrido por cambios hacia el lado derecho de la distribución, ya que estimamos pequeñas reducciones en el riesgo de ser grande para la edad gestacional tanto para la intervención hipotética a 0.5 ppm (RD=-0.001; IC del 95%: -0.003, 0.000) como a 0.7 ppm (RD=-0.001; -0.002, 0.000). También estimamos reducciones en el riesgo de macrosomía para la intervención hipotética a 0.5 ppm (RD=-0.002; IC del 95%: -0.004, -0.001) y a 0.7 ppm (RD=-0.001; IC del 95%: -0.002, 0.000). Estimamos pequeñas reducciones en la edad gestacional asociadas con la intervención hipotética a 0.5 ppm (-0.01 sem; IC del 95%: -0.03, 0.00) y 0.7 ppm (-0.01 sem; IC del 95%: -0.02, 0.00). Para cada resultado, la dirección de la asociación cambió (menor peso al nacer, puntuaciones z de peso al nacer para la edad gestacional y edad gestacional) cuando los niveles de fluoruro fueron superiores a 1.0 ppm (Figuras suplementarias 3-5), aunque los IC fueron amplios. Al eliminar las combinaciones inverosímiles de peso al nacer y edad gestacional, observamos diferencias mínimas en los resultados (Tabla complementaria 3).

La Figura 2 es un conjunto de siete gráficos titulados Peso al nacer, Edad gestacional, Puntuación z del peso al nacer, Parto prematuro, SGA, LGA, Macrosomía, que representan el cambio en el peso al nacer (gramos), que va desde -10.0 hasta 2.5 en incrementos de 2.5; Cambio en la edad gestacional (semanas), que va desde -0.04 hasta 0.02 en incrementos de 0.02; Cambio en la puntuación z del peso al nacer, que va desde -0.04 hasta 0.02 en incrementos de 0.02; Cambio en el riesgo de parto prematuro, que va desde -0.00050 hasta 0.0050 en incrementos de 0.0025; Cambio en el riesgo de SGA, que va desde -0.0050 hasta 0.0050 en incrementos de 0.0025; Cambio en el riesgo de LGA, que varía de -0.0050 a 0.0050 en incrementos de 0.0025; Cambio en el riesgo de macrosomía, que varía de -0.0050 a 0.0050 en incrementos de 0.0025 (eje y) a través de la reducción a 0.5 partes por millón y la reducción a 0.7 partes por millón (eje x), respectivamente. — Asociaciones de intervenciones hipotéticas para reducir el fluoruro en el agua potable entre los nacimientos en California desde 2000 hasta 2018 con el peso al nacer, la edad gestacional y el peso al nacer para la edad gestacional. z-puntuaciones y riesgo de parto prematuro, pequeño para la edad gestacional, grande para la edad gestacional y macrosomía (n=5,008,915). Nota: Para estimar los efectos de las intervenciones hipotéticas, utilizamos G-computación con regresión lineal y una spline para los niveles de fluoruro con un bootstrap no paramétrico agrupado por sistema de agua para la inferencia. Todos los modelos se ajustaron por edad del progenitor, raza/etnia, tipo de seguro médico, nivel educativo, mes y año de concepción, población total servida por el sistema de agua, temperatura media anual a nivel de condado, urbanización, desempleo, desigualdad de ingresos y niveles de arsénico en el agua potable. Las estimaciones puntuales están representadas por formas de diamante, y los IC del 95% están representados por las barras de error. Estos resultados están disponibles en la Tabla S1 de Excel. IC, nivel de confianza.

Al estratificar por raza/etnia, no observamos diferencias consistentes en el peso al nacer, la edad gestacional o las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional entre los grupos raciales/étnicos para ninguna de las intervenciones hipotéticas ( Figura 3 ). Tampoco observamos diferencias entre los grupos raciales/étnicos para el parto prematuro (Figura suplementaria 6), el bajo peso para la edad gestacional (Figura suplementaria 7) o el alto peso para la edad gestacional (Figura suplementaria 8). Sí observamos algunas diferencias en el efecto estimado de las intervenciones hipotéticas de fluoruro según el estado del seguro. Por ejemplo, la asociación del peso al nacer con la intervención hipotética a 0.7 ppm fue en la dirección opuesta para aquellos con seguro privado (-2.6 g; IC del 95 %: -5.1, -0.2) y seguro público (-2.3 g; IC del 95 %: -4.3, -0.3) en comparación con aquellos con otra fuente de pago (2.6 g; IC del 95 %: -0.6, 5.8) ( Figura 4 ). La asociación para la intervención hipotética a 0.5 ppm fue de -5.5 g (IC del 95 %: -9.9, -1.1) para aquellos con seguro privado, -6.3 g (IC del 95 %: -11.0, -1.5) para aquellos con seguro público y -1.7 g (IC del 95 %: -8.8, 5.4) para aquellos con otro seguro. Los patrones fueron similares para la edad gestacional y las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional (Figuras complementarias 9 y 10). No observamos diferencias consistentes según el estado del seguro para el parto prematuro (Figura complementaria 11), el bajo peso para la edad gestacional (Figura complementaria 12) o el alto peso para la edad gestacional (Figura complementaria 13). No encontramos diferencias en los efectos estimados de las intervenciones hipotéticas según el sexo fetal para ninguno de los resultados del embarazo estudiados (Figuras complementarias 14-19).

La Figura 3 es un conjunto de tres gráficos titulados Peso al nacer, Edad gestacional y Puntuación z del peso al nacer para la edad gestacional, que representan el cambio en el peso al nacer (gramos), que varía de -30 a 30 en incrementos de 10; el cambio en la edad gestacional (semanas), que varía de -0.1 a 0.1 en incrementos de 0.1; y el cambio en las puntuaciones z del peso al nacer, que varían de -0.05 a 0.05 en incrementos de 0.05 (eje y) para todos, blancos, hispanos o latinos, negros, asiáticos, indígenas americanos, hawaianos o isleños del Pacífico, multirraciales y otros (eje x) para una intervención hipotética, que incluye 0.5 partes por millón y 0.7 partes por millón, respectivamente. — Asociaciones de intervenciones hipotéticas para reducir el fluoruro en el agua potable entre los nacimientos en California desde 2000 hasta 2018 con el peso al nacer, la edad gestacional y el peso al nacer para la edad gestacional. z-puntuaciones por grupos raciales/étnicos. Nota: Para estimar los efectos de las intervenciones hipotéticas, utilizamos G-computación con regresión lineal y un spline para los niveles de fluoruro con un bootstrap no paramétrico agrupado por sistema de agua para la inferencia. Todos los modelos se ajustaron por edad de los padres biológicos, raza/etnia, tipo de seguro médico, nivel educativo, mes y año de concepción, población total atendida por el sistema de agua, temperatura media anual a nivel de condado, urbanización, desempleo, desigualdad de ingresos y niveles de arsénico en el agua potable. Los modelos específicos de raza no incluyeron raza/etnia como covariable. Las estimaciones puntuales están representadas por formas de diamante y los IC del 95% están representados por las barras de error. La prueba de Wald para la heterogeneidad entre grupos raciales no mostró diferencias para el peso al nacer (p=0.77 para intervención a 0.5 ppm, p=0.27 para la intervención a 0.7 ppm), sin diferencia para la edad gestacional (p=0.69 para intervención a 0.5 ppm, p=0.48 para la intervención a 0.7 ppm), y ninguna diferencia para el peso al nacer para la edad gestacional z-puntuaciones (p=0.58 para la intervención a 0.5 ppm), pero hubo una diferencia potencial para la intervención a 0.7 ppm (p=0.02). Estos resultados están disponibles en la Tabla S1 de Excel. Los tamaños de muestra para cada grupo son los siguientes: Todos n=5,008,915; Blanco n=1,243,166; Hispano/Latino n=2,636,952; Negro n=290,392; asiático n=657,290; Indio americano n=12,411; Hawaiano/Isleño del Pacífico n=21,828; Multirracial n=143,044; Otra raza n=3,832. IC, intervalo de confianza.

La Figura 4 es un conjunto de dos gráficos titulados Intervención hipotética a 0.5 partes por millón e Intervención hipotética a 0.7 partes por millón, que representan el cambio en el peso al nacer (gramos), que va desde -15 a 10 en incrementos de 5 (eje y) en los seguros privados, los seguros públicos y otros pagos (eje x), respectivamente. — Asociaciones de intervenciones hipotéticas para reducir el fluoruro del agua potable entre los nacimientos en California de 2000 a 2018 con el peso al nacer según el estado del seguro. Nota: Para estimar los efectos de las intervenciones hipotéticas, utilizamos G-computación con regresión lineal y un spline para los niveles de fluoruro con un bootstrap no paramétrico agrupado por sistema de agua para la inferencia. Los modelos se ajustaron por edad del padre biológico, raza/etnia, nivel educativo, mes y año de concepción, población total servida por el sistema de agua, temperatura media anual a nivel de condado, urbanización, desempleo, desigualdad de ingresos y niveles de arsénico en el agua potable. Las estimaciones puntuales están representadas por formas de diamante y los IC del 95% están representados por las barras de error. La prueba de Wald para la heterogeneidad entre los grupos de seguros no mostró diferencias para la intervención a 0.5 ppm (p=0.51), mientras que hubo una diferencia potencial entre los grupos para la intervención de 0.7 ppm (p=0.01). Estos resultados están disponibles en la Tabla S1 de Excel. Los tamaños de muestra para cada grupo son los siguientes: Seguro privado n=2,306,198; Seguro público n=2,505,737; Otro pago n=190,877. IC, intervalo de confianza.

Al estratificar por concentraciones de arsénico en el agua potable, no observamos diferencias en los efectos de una intervención hipotética a 0.5 ppm para personas con arsénico por encima o por debajo del límite máximo permitido (Figura suplementaria 20). Sin embargo, al analizar los efectos de la intervención hipotética a 0.7 ppm, se observan algunas diferencias potenciales según los niveles de arsénico (Figura suplementaria 21). Por ejemplo, no observamos una asociación para el bajo peso al nacer para la edad gestacional en el grupo por debajo del límite máximo permitido de arsénico (RD=0.000; IC del 95%: 0.000, 0.001), pero sí observamos una asociación negativa para aquellos por encima del límite máximo permitido de arsénico (RD=-0.002; IC del 95%: -0.005, 0.000). Entre aquellos por debajo del límite máximo de concentración de arsénico (LMC), también observamos una pequeña asociación negativa con el tamaño grande para la edad gestacional (RD=-0.001; IC del 95%: -0.002, 0.000), mientras que la asociación fue en la dirección opuesta para aquellos por encima del LMC de arsénico (RD=0.005; IC del 95%: -0.002, 0.011). De manera similar, entre aquellos por debajo del LMC de arsénico, no hubo asociación con el parto prematuro (RD=0.000; IC del 95%: 0.000, 0.001), pero observamos una asociación positiva para aquellos por encima del LMC (RD=0.005; IC del 95%: -0.002, 0.011). Sin embargo, estas diferencias no coincidieron con los resultados de la intervención hipotética a 0.5 ppm, ni con los resultados que estratificaron por encima y por debajo del percentil 75 de los niveles de arsénico, en lugar del MCL (Figuras complementarias 22 y 23).

Finalmente, analizamos las asociaciones de un cambio de 0.1 ppm en los niveles de fluoruro en cada uno de los resultados perinatales entre hermanos en California. Debido a la exclusión de los datos del año 2000, los niños únicos y los datos faltantes en cualquiera de los hermanos, nuestro tamaño de muestra se redujo a 1,386,826 (Tabla suplementaria 4). También comparamos los resultados de un cambio de 0.1 ppm en el fluoruro entre todos los nacimientos en California y entre los datos de hermanos no emparejados ( Tabla 2 ). Tanto para el análisis general como para el análisis de hermanos no emparejados, encontramos que niveles más altos de fluoruro de 0.1 ppm se asociaron con un aumento en el peso al nacer (todos los nacimientos RD=1.51 g; IC del 95%: 1.32, 1.71 y hermanos no emparejados RD=1.68 g; IC del 95%: 1.32, 2.05). Sin embargo, cuando analizamos a los hermanos emparejados, no vimos una asociación (RD=-0.03; IC del 95%: -0.38, 0.33). Observamos un patrón similar para las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional . Sí observamos pequeñas asociaciones positivas consistentes con la edad gestacional y asociaciones negativas con el riesgo de parto prematuro en todos los nacimientos, en la población de hermanos emparejados y en la de hermanos no emparejados. Por ejemplo, un aumento de 0.1 ppm en el fluoruro se asoció con una reducción en el riesgo de parto prematuro de -0.0002 (IC del 95%: -0.0003, -0.0001) en todos los nacimientos, -0.0007 (IC del 95%: -0.0009, -0.0006) en los hermanos emparejados y -0.0004 (IC del 95%: -0.0005, -0.0002) en los hermanos no emparejados. Las asociaciones entre el bajo peso al nacer y el alto peso al nacer fueron inconsistentes en las distintas poblaciones estudiadas. Sin embargo, sí observamos asociaciones positivas entre un aumento de 0.1 ppm en los niveles de fluoruro y el riesgo de macrosomía.

Tabla 2.

Asociaciones de un aumento de 0.1 ppm en el fluoruro del agua potable con el peso al nacer, la edad gestacional, las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional , el parto prematuro, el bajo peso para la edad gestacional, el alto peso para la edad gestacional y la macrosomía entre la muestra completa de nacimientos de 2000 a 2018 y los nacimientos de hermanos emparejados y no emparejados de 2001 a 2018 en California.

Resultado	Todos los nacimientos n= 5,008,915	Hermanos emparejados n = 1,386,826	Hermanos sin igual n= 1,386,826
Resultado	Estimado (95% CI)	Estimado (95% CI)	Estimado (95% CI)
Peso al nacer (gramos)	1.51 (1.32, 1.71)	-0.03 (-0.38)	1.68 (1.32, 2.05)
Edad gestacional (semanas)	0.006 (0.006, 0.007)	0.007 (0.006, 0.008)	0.007 (0.006, 0.009)
Peso al nacer para la edad gestacional z-puntuaciones	0.002 (0.002, 0.002)	-0.003 (-0.003, -0.002)	0.002 (0.001, 0.003)
Parto prematuro	-0.0002 (-0.0003, -0.0001)	-0.0007 (-0.0009, -0.0006)	-0.0004 (-0.0005, -0.0002)
Pequeño para Edad gestacional	-0.0001 (-0.0002)	0.0001 (-0.0001)	-0.0001 (-0.0003)
Grande para la edad gestacional	0.0005 (0.0004, 0.0006)	-0.0006 (-0.0008, -0.0004)	0.0006 (0.0004, 0.0008)
macrosomía	0.0006 (0.0005, 0.0007)	0.0003 (0.0001, 0.0005)	0.0007 (0.0005, 0.0009)

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Nota: El análisis general utiliza un modelo de regresión lineal para estimar el efecto de un aumento de 0.1 ppm en los niveles de fluoruro en el agua en todos los nacimientos en California entre 2000 y 2018. El análisis de hermanos emparejados estima el efecto de un cambio de 0.1 ppm en los niveles de fluoruro entre hermanos entre 2001 y 2018. El análisis de hermanos no emparejados estima el efecto de un aumento de 0.1 ppm en el fluoruro en todos los nacimientos de hermanos en California entre 2001 y 2018, sin tener en cuenta las relaciones entre hermanos. Las estimaciones para el parto prematuro, el bajo peso para la edad gestacional, el alto peso para la edad gestacional y la macrosomía representan diferencias de riesgo. IC: nivel de confianza; ppm: partes por millón.

Para evaluar si las diferencias en los resultados se deben a diferencias en la composición de la población o a factores de confusión, comparamos las características demográficas y la distribución de los niveles de flúor para cada grupo entre los hermanos y el análisis principal (Tabla suplementaria 4). A pesar de la reducción del tamaño de la muestra de 5,008,915 a 1,386,826, no observamos muchas diferencias demográficas entre las poblaciones, aunque el grupo de hermanos tenía una probabilidad ligeramente mayor de ser hispano o latino, tener menos de un título de bachillerato y recibir seguro médico público. La distribución de los niveles de flúor también fue similar entre el análisis principal y el grupo de hermanos.

Discusión

Realizamos un estudio poblacional para caracterizar la exposición al fluoruro del agua potable entre mujeres embarazadas y evaluar la asociación entre la fluoración del agua y los resultados del embarazo en Estados Unidos. Encontramos pequeñas asociaciones negativas con el peso al nacer, la edad gestacional, las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional , el riesgo de recién nacidos grandes para la edad gestacional y la macrosomía asociadas con intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de fluoruro a 0.5 y 0.7 ppm, pero ninguna asociación con el riesgo de parto prematuro o recién nacidos pequeños para la edad gestacional. Este hallazgo sugiere que los niveles más altos de fluoruro, como los observados en nuestro estudio, tienen pocas probabilidades de aumentar el riesgo de los resultados adversos más graves del parto, como el parto prematuro y los recién nacidos pequeños para la edad gestacional, pero los niveles superiores podrían aumentar ligeramente el crecimiento fetal más allá de lo ideal. Los bebés grandes para la edad gestacional tienen mayor riesgo de sufrir lesiones al nacer, incluyendo fracturas, distocia de hombros y parálisis de Erb. ^61,62 Los bebés muy macrosómicos con pesos al nacer superiores a 4,500 g tienen un mayor riesgo de complicaciones al nacer y muerte. ⁶³ Los bebés grandes para la edad gestacional y macrosómicos también pueden tener un mayor riesgo de trastornos cardiometabólicos más adelante en la vida. ^64–66 Sin embargo, las diferencias de riesgo que observamos fueron muy pequeñas, y aunque los hallazgos contribuyen a los datos sobre investigaciones etiológicas de resultados adversos al nacer en relación con el fluoruro a nivel poblacional, los resultados no fueron lo suficientemente fuertes como para influir en cambios en las guías clínicas o la práctica. Además, observamos solo un mayor riesgo de macrosomía, pero no de grande para la edad gestacional, con niveles más altos de fluoruro en el análisis emparejado de hermanos. No obstante, la diabetes gestacional es un factor de riesgo importante para grande para la edad gestacional y ha estado aumentando en prevalencia desde 2016. ⁶⁷ La fluoración del agua se ha relacionado con alteraciones en los niveles de hormona tiroidea, ⁶⁸ y la enfermedad tiroidea y la diabetes están fisiológicamente relacionadas, ⁶⁹ lo que sugiere posibles mecanismos que vinculan los niveles de fluoruro con el tamaño del neonato. Analizar la relación entre el flúor y las complicaciones de salud durante el embarazo, como la diabetes gestacional, la preeclampsia y los trastornos hipertensivos relacionados con el embarazo, puede ser importante para futuras investigaciones.

Nuestros principales hallazgos son consistentes con un estudio de cohorte en Suecia, que encontró que niveles más altos de fluoruro en la orina durante el embarazo se asociaron con un mayor peso al nacer, puntuaciones z de peso al nacer para la edad gestacional y riesgo de nacimientos grandes para la edad gestacional. ¹⁷ En este estudio, los niveles medianos de fluoruro en la orina fueron de 0.71 mg/L, y un aumento de 1 mg/L se asoció con un aumento en el peso al nacer (RD=84 g; IC del 95%: 30, 138) y mayores probabilidades de grandes para la edad gestacional (OR=1.39; IC del 95%: 1.03, 1.89). Además, un estudio en México encontró que los niveles de fluoruro urinario estaban asociados positivamente con los puntajes z de peso al nacer para la edad gestacional, pero solo en el primer trimestre, ^{18 donde un aumento de 1 mg/L en fluoruro urinario materno por encima de 0.99 mg/L se asoció con un aumento en los puntajes}z de peso al nacer (RD=0.79; IC del 95%: 0.10, 1.48). Un estudio en Canadá con fluoruro urinario materno mediano de 0.5 mg/L tampoco encontró asociaciones de los niveles de fluoruro urinario con el riesgo de parto prematuro o pequeño para la edad gestacional. ²¹ Estos estudios utilizaron concentraciones de fluoruro urinario para evaluar los impactos reproductivos de la exposición al fluoruro de todas las fuentes, mientras que nuestro estudio estimó el impacto de la exposición al fluoruro del agua potable específicamente.

La evidencia que evalúa las asociaciones con el fluoruro en el agua potable, en lugar del fluoruro en la orina, es menos consistente. Por ejemplo, vivir en un código postal con agua fluorada se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro en el estado de Nueva York, ^¹⁹ y un estudio que utilizó datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) encontró que niveles más altos de fluoruro en el agua potable se asociaron con bajo peso al nacer, pero solo entre madres hispanas.¹⁵ Un estudio en Massachusetts encontró que la fluoración del agua comunitaria era protectora contra ^el parto prematuro, especialmente cuando se combinaba con la limpieza dental durante el embarazo, ^¹⁶ y otro estudio de Massachusetts encontró que niveles más altos de fluoruro en el agua eran protectores contra malformaciones mayores y muertes ^{neonatales.²⁰}

Estudios realizados en África y el sur de Asia han tendido a encontrar asociaciones entre niveles más altos de fluoruro en el agua potable y resultados adversos en el parto. Por ejemplo, un estudio en India encontró 8.7 veces más probabilidades de parto prematuro y 10.6 veces más probabilidades de bajo peso al nacer entre madres con niveles séricos de fluoruro >1 ppm, ⁷⁰ y un estudio en Senegal encontró un mayor riesgo de bajo peso al nacer entre madres con fluorosis dental y aquellas que consumieron agua de pozo durante el embarazo en áreas de contaminación endémica por fluoruro. ⁷¹ Se encontró que las mujeres embarazadas en India con fluoruro sérico por encima de 1 ppm tenían altas tasas de anemia y anomalías congénitas en la descendencia. ²⁸ Las diferencias entre estos hallazgos y el estudio actual pueden deberse a los niveles de exposición, ya que las madres en India y Senegal estuvieron expuestas a niveles de fluoruro mucho más altos en promedio en comparación con las madres de California. Además, estos estudios representan áreas en las que el fluoruro se encuentra naturalmente en altas cantidades, mientras que en California hay una mezcla de fluoruro de origen natural y fluoruro relacionado con tratamientos.

Este trabajo tuvo varias limitaciones importantes. Los niveles de fluoruro en el agua probablemente incluyeron errores de medición porque usamos promedios anuales, que son las únicas estimaciones disponibles de los informes de confianza del consumidor de los sistemas de agua comunitarios. Además, estas medidas tienden a redondearse a una cifra decimal, lo que puede reducir la precisión, especialmente para niveles de exposición más bajos. Usamos el límite de detección para fines de reporte (0.1 ppm) dividido por la raíz cuadrada de 2 cuando se reportaron niveles de fluoruro no detectados. Dado el número limitado de no detecciones en los datos (7.5% de los años del sistema de agua), esperamos que este enfoque solo introdujo un sesgo mínimo. ⁷² Los informes a veces no aclaraban la proporción de agua utilizada de diferentes fuentes, y en este caso, usamos un promedio simple de las fuentes. Geocodificamos a los participantes según su dirección al momento del parto, pero las personas pueden haberse mudado durante el embarazo, lo cual no pudimos registrar. También excluimos de nuestro análisis a los participantes que vivían fuera de las áreas de servicio de límites de agua porque no teníamos estimaciones de los niveles de fluoruro para ellos. Además, las personas que dependen de pozos domésticos que viven dentro de los límites de servicio del sistema de agua pueden haber sido clasificadas erróneamente. Estudios previos han demostrado que algunos grupos son menos propensos a beber agua del grifo y, por lo tanto, pueden tener diferentes niveles de exposición, ^15,73 pero no pudimos medir los comportamientos de consumo de agua potable en nuestro estudio. Sin embargo, nuestro estudio anterior evaluó la relación entre los niveles anuales de flúor del sistema de agua comunitario y los niveles de flúor en la orina, el suero y el líquido amniótico maternos, y encontró correlaciones significativas, ⁴³ lo que sugiere que los niveles del sistema de agua capturan la variación en la exposición al flúor y reflejan las exposiciones prenatales, incluidas las exposiciones fetales. Estudios adicionales fuera de los Estados Unidos también sugieren que los niveles de flúor en el agua son un predictor importante de las mediciones de flúor en la orina y el plasma de mujeres embarazadas. ⁷⁴ Sin embargo, no medimos el flúor dentro de los individuos y no pudimos incluir fuentes de flúor distintas del agua potable, como el té y los productos dentales. ⁷⁵

También hubo algunas lagunas en los datos de fluoruro. Muchos sistemas de agua no conservaban registros desde el año 2000, y varios sistemas no respondieron a nuestras solicitudes de acceso a registros públicos. En concreto, California American Water Company y California Water Service Company no respondieron a nuestras múltiples solicitudes de acceso a registros públicos. Por lo tanto, solo pudimos incluir datos de sus sistemas de agua de los últimos años, que estaban disponibles públicamente. Tampoco pudimos evaluar si existen períodos críticos de exposición durante el período prenatal porque la información de exposición solo estaba disponible anualmente. Estudios previos en México han sugerido cambios mínimos en los niveles de fluoruro en orina y plasma a lo largo del embarazo, ⁷⁶ aunque puede haber efectos diferenciales del fluoruro en el crecimiento fetal dependiendo del trimestre de exposición. ¹⁸ No pudimos evaluar si las asociaciones diferían según el tipo de producto químico utilizado para la fluoración debido a la falta de datos. Estudios previos han sugerido posibles efectos de la fluoración del agua en la fertilidad. ⁷⁷ Por ejemplo, un estudio ecológico sobre la fluoración del agua y las tasas de natalidad encontró una fertilidad reducida vinculada a los niveles de fluoruro en el agua en los Estados Unidos, ⁷⁷ y la evidencia toxicológica sugiere que la exposición al fluoruro puede inhibir la fertilidad tanto masculina ^78,79 como femenina. ⁸⁰ También es posible que nuestros resultados estuvieran sesgados a la baja debido al sesgo de nacimientos vivos y la exclusión de abortos espontáneos y mortinatos en la población. ⁸¹ Tanto las reducciones en la fertilidad como el mayor riesgo de pérdida fetal pueden enmascarar las asociaciones de sustancias químicas con los resultados del nacimiento debido al sesgo de selección.

Más de 200 millones de estadounidenses reciben agua fluorada, y hasta donde sabemos, ningún estudio previo había evaluado el efecto en los resultados del parto a nivel poblacional. Este estudio creó una base de datos novedosa de niveles de flúor en los sistemas de agua comunitarios de California utilizando informes de confianza del consumidor recopilados mediante solicitudes de acceso a registros públicos y vinculó esos registros con más de 5 millones de nacimientos. No encontramos asociaciones con el parto prematuro ni con el bajo peso al nacer para la edad gestacional, ambos resultados del parto que presentan las asociaciones más fuertes con la morbilidad y la mortalidad posteriores. Sin embargo, sí estimamos pequeñas reducciones en el peso al nacer, la edad gestacional y el riesgo de un peso elevado para la edad gestacional asociadas con intervenciones hipotéticas para reducir los niveles de flúor. Estos resultados sugieren que los niveles de flúor superiores a 0.5 y 0.7 ppm se asocian con mayores pesos al nacer, edades gestacionales más prolongadas y un mayor riesgo de un peso elevado para la edad gestacional y macrosomía. No observamos diferencias en las asociaciones por raza/etnia o estado del seguro médico, lo que, en combinación con nuestros resultados mayoritariamente nulos, sugiere que la fluoración del agua no contribuye a las inequidades en los resultados adversos del parto. Nuestra hipótesis de que el fluoruro en el agua estaría asociado con los resultados del parto se basó en las asociaciones entre el consumo de fluoruro durante la gestación y la primera infancia y un coeficiente intelectual más bajo, ^¹² ya que resultados como el parto prematuro y el bajo peso al nacer están vinculados con el neurodesarrollo posterior. Sin embargo, dado que no encontramos asociaciones con estos resultados de salud perinatal (y, en todo caso, observamos pequeños efectos protectores contra el parto prematuro en los análisis de hermanos), es probable que los efectos del fluoruro en el neurodesarrollo operen a través de mecanismos alternativos.

La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) regula el nivel de flúor en el agua potable, y el objetivo actual de nivel máximo de contaminante es de 4.0 ppm, que establece el nivel para prevenir efectos adversos en la salud de la población general. Sin embargo, es difícil afirmar que este estándar proteja la salud materna e infantil, debido a la escasa evidencia existente. En nuestro estudio, el nivel máximo de flúor fue de 2.5 ppm, y aunque la asociación del flúor con cada resultado no fue lineal, la dirección del efecto fue mayoritariamente negativa para el peso al nacer, las puntuaciones z del peso al nacer para la edad gestacional y la edad gestacional cuando los niveles de flúor superaron 1 ppm. Investigaciones adicionales para evaluar las asociaciones con otras medidas de salud reproductiva y desarrollo infantil ayudarán a garantizar que los beneficios de la fluoración para la prevención de caries no se produzcan a costa de otros resultados adversos para la salud.

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AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) K99ES033274 (DEG), los Institutos Nacionales de Salud (NIH) P30ES030284 (TJW) y el Programa de Investigación Superfund del NIEHS P42ES004705 (RMF).

Las conclusiones y opiniones expresadas son las de los autores individuales y no reflejan necesariamente las políticas ni los puntos de vista de EHP Publishing ni del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental.

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Datos asociados

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